一、方案概述与测试目的

本方案针对定量吸入器（MDI）和干粉吸入器（DPI）所用铝制压力罐的密封系统完整性评估。吸入制剂包装需要同时保持推进剂/药物的密封性和防止微生物侵入，其阀门密封系统的微小泄漏即可导致药物递送剂量不准确或微生物污染。本方案设计多压力循环测试，模拟实际使用过程中的频繁压力变化，全面评估阀座密封、罐体卷边和阀门组件等关键密封点。

二、样品制备与测试前处理

选取规格为15ml的标准铝制气雾罐，按实际生产工艺装配计量阀门。测试样品分为三组：测试组采用正常生产工艺样品；阴性对照组使用经激光焊接增强密封的样品；阳性对照组在阀座密封圈处人工制造标准泄漏通道（标称直径10μm）。所有样品在测试前进行泄漏预筛，使用氦质谱法排除存在明显泄漏的样品。测试环境控制在25℃±2℃，相对湿度50%±5%。

三、仪器配置与测试参数设计

启用MIT-L20的高频压力循环测试模式，设置压力参数如下：正压阶段设定为0-200kPa，模拟推进剂充填及使用中的压力波动；负压阶段设定为0至-60kPa，模拟运输储存中的低压环境。每个压力循环周期为90秒，其中升压时间15秒、正压保持30秒、降压时间15秒、负压保持30秒。总循环次数设定为300次，模拟产品整个使用周期内的压力变化。压力控制精度保持在设定值的±1%范围内。

四、测试执行过程

将铝罐样品置于专用测试夹具中，确保罐口与密封圈完全接触。启动测试程序后，仪器自动执行压力循环。每个循环的压力-时间曲线均被实时记录。在第100、200、300次循环结束后，分别暂停程序对样品进行中间检查。检查内容包括目视检查罐体变形、测量阀杆位移等。测试全程记录环境温湿度变化，确保测试条件的一致性。

五、微生物侵入挑战程序

压力循环测试完成后，立即进行微生物挑战。配制混合菌液，包含铜绿假单胞菌（ATCC 9027）和金黄色葡萄球菌（ATCC 6538），菌液浓度为1×10⁷ CFU/mL。将铝罐倒置浸入菌液中，确保阀门组件完全浸没。浸泡时间设定为120分钟，期间保持缓慢搅动使菌液充分流动。浸泡结束后，将样品移出，采用三级清洗程序去除表面微生物：先用无菌生理盐水冲洗，再用70%异丙醇擦拭，最后在层流罩中干燥。

六、结果分析与评价

培养条件设置：所有样品在30-35℃培养14天。每日观察记录微生物生长情况。阴性对照组应全部无微生物生长，阳性对照组应有≥95%的样品显示微生物侵入。测试组样品中任何微生物生长均需进行进一步调查。对微生物阳性的样品进行解剖分析，通过显微检查确定泄漏位置。同时，分析压力循环数据中的异常波动，与微生物测试结果进行关联性分析，建立泄漏率与微生物侵入风险的相关性模型。

七、方案验证与质量保证

方法验证包括灵敏度验证和重现性验证两部分。灵敏度验证采用不同孔径的标准漏孔（5μm、10μm、15μm），确认方法的最低检出限。重现性验证由不同操作员在不同日期进行测试，结果偏差控制在可接受范围内。仪器每周进行性能确认，包括压力校准、密封性检查和数据采集系统验证。所有测试样品均按序列号追踪，测试数据保存期限符合数据完整性要求。

八、应用价值与意义

本方案特别适用于吸入制剂包装的开发验证和质量控制。通过模拟实际使用中的压力变化，能够更真实地反映包装密封系统的长期性能。测试结果可用于阀门供应商评估、生产工艺优化、产品货架期确定等方面。方案符合FDA对吸入制剂包装完整性的特殊要求，以及欧盟相关技术指南的规定。长期数据积累有助于建立吸入制剂包装完整性数据库，为行业标准制定提供技术支持。该方案还可扩展用于鼻腔喷雾剂、口腔喷雾剂等其他压力包装系统的密封性评估。