一、致病基因

小脑萎缩的致病基因多样，主要涉及以下类型：

SCA（脊髓小脑性共济失调）相关基因

SCA1-SCA37：已发现37种亚型，其中SCA3在中国显性遗传病例中占比高达45%-80%。

致病机制：基因中CAG三核苷酸重复异常扩展，导致蛋白质中谷氨酰胺链过长，引发神经元毒性死亡。例如，SCA3的致病基因位于14q32.1，CAG重复次数超过52次即可致病。

临床表现：共济失调、构音障碍、眼球运动障碍，发病年龄多在20-50岁，病程呈进行性加重。

FRDA（Friedreich共济失调）基因

定位：9q13-q21.1，GAA三核苷酸重复扩展导致基因沉默，使弗雷德里希共济失调蛋白（FXN）缺乏。

致病机制：FXN缺乏影响线粒体功能，导致小脑、脊髓后索及锥体束变性。

临床表现：青少年起病，以步态共济失调、腱反射消失、脊柱侧凸为特征，常伴心肌病。

ATXN7（SCA7）基因

定位：3p14-p21.1，CAG重复扩展导致视网膜及小脑-脑干神经元变性。

临床表现：共济失调伴视网膜色素变性，早期出现视力下降，后期发展为全盲。

其他基因

EPM1（Unverricht-Lundborg病）：CSTB基因突变导致进行性肌阵挛癫痫伴小脑萎缩。

DRPLA（齿状核红核苍白球路易体萎缩）：ATN1基因CAG重复扩展引发小脑、脑干及基底节变性。

小脑萎缩的遗传模式复杂，主要包括以下类型：

常染色体显性遗传（AD）

特点：父母一方患病，子女有50%概率遗传；男女患病概率均等。

典型疾病：SCA1-SCA37、DRPLA、SCA7。

外显率：部分亚型（如SCA6）外显率接近100%，而SCA2可能因环境因素延迟发病。

隔代遗传：外显率不全或新发突变可能导致隔代现象，但概率较低。

常染色体隐性遗传（AR）

特点：父母均为携带者时，子女有25%概率患病；近亲结婚增加风险。

典型疾病：FRDA、ATXN7（部分亚型）、EPM1。

表现：儿童或青少年起病，症状常较显性遗传型严重。

X连锁遗传（XL）

特点：男性患者多于女性，女性携带者可能无症状或表现较轻。

典型疾病：X连锁脊髓小脑性共济失调（如SCAX1），由ATRX基因突变引起。

传递规律：男性患者将X染色体传给女儿，儿子继承Y染色体不患病；女性携带者有50%概率传给子女。

线粒体遗传

特点：母系传递，母亲将线粒体DNA突变传给所有子女，但男性患者不传给后代。

典型疾病：线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒和卒中样发作（MELAS），可能伴小脑萎缩。

表现：多系统受累，症状异质性高。

高风险人群

有家族史者（尤其早发病例）。

近亲结婚家庭。

临床表现符合遗传性小脑萎缩（如共济失调伴视网膜病变、心肌病等）。

基因检测策略

靶向检测：根据临床表现选择特定基因检测（如SCA3检测用于共济失调伴眼肌麻痹）。

全外显子组测序（WES）：适用于表型不典型或未知基因病例。

重复扩展检测：针对CAG/GAA等三核苷酸重复的PCR或Southern blot分析。

遗传咨询内容

解释遗传模式及再发风险。

讨论产前诊断（如绒毛取样、羊水穿刺）或胚胎植入前遗传学诊断（PGD）的可行性。

提供心理支持及资源（如患者组织、康复机构）。