导语：如果一位心衰患者因病卧床，连最轻微的运动都无法完成，我们能否用一粒药丸替他带来运动的好处？这是心血管与代谢医学面临的现实难题——运动的益处毋庸置疑，但如何在无法运动的个体中复制这种全身性保护效应，却是科学界仍在探索的未知领域。
运动赋予全身系统适应性优势，药物模拟难以全面再现复杂生理环境过去二十年，分子生物学和多组学技术的进步让科研人员逐渐揭示运动改善心血管代谢健康的多层次机制。这些效应不仅包括对传统风险因素如高血压、肥胖、糖尿病和血脂异常的改善，还涵盖线粒体功能优化、血管内皮保护、自主神经平衡调节、慢性炎症抑制，以及由多种组织释放的“exerkines”带来的全身性影响。在这种背景下，“运动药丸”或“运动模拟物”的概念应运而生，旨在通过药物或植物化合物复制运动对耐力表现及心代谢健康的部分益处。2007年，AICAR和GW501516等分子率先进入临床或运动增强研究领域，引发了药理学、运动医学与监管机构的广泛关注。然而，迄今为止，大多数证据仍停留在动物实验或体外研究阶段，在人类安全性、有效剂量、长期影响等方面存在明显空白。
2025年8月，Trends in Endocrinology & Metabolism发表了题为“Exercise pills for cardiometabolic health cannot mimic the exercise milieu”的综述，系统总结了药物与植物化学物潜在的运动模拟作用，并指出它们虽能部分改善心代谢指标，却难以取代运动所产生的复杂多系统生理环境。本文亮点在于整合了从分子靶点到临床挑战的全链路信息，强调药物可能在无法运动人群（如瘫痪患者）中提供有限补偿性益处，同时直面药理模拟在全身适应性塑造上的局限性，并为未来研究提出了基于多组学与跨系统理解的方向。
多靶点药物与植物化合物可部分复制运动效应，复杂多系统适应仍难依靠单一药物实现文章首先深入剖析了运动在多个系统间产生的协同效应。运动不仅通过β-肾上腺素、AMPK及PGC-1α等关键信号通路促进骨骼肌糖脂代谢和线粒体生物合成，还依靠血流剪切力增强一氧化氮的合成，从而改善血管舒张功能；同时，运动对免疫系统具有长期的调节作用，可降低慢性炎症水平并改善自主神经平衡。这些生理变化与运动诱导的多组织分泌物“exerkines”密切相关，它们在心血管、代谢和免疫等多个环节发挥全身性保护作用。
在药物模拟方面，作者将现有候选物按分子靶点进行归类分析。AMPK激动剂（如AICAR、R419）在动物模型中能提升耐力、增强胰岛素敏感性并促进肌肉修复，但在人体中存在生物利用度低及血压和乳酸升高等不良反应。PPARδ激动剂（如GW501516）可显著促进脂质氧化和线粒体生成，却伴随潜在的致瘤风险。REV-ERBα与雌激素相关受体（ERR）激动剂在改善能量代谢、线粒体功能及肌肉纤维类型转化方面表现积极，动物实验证实其对代谢综合征和心功能衰竭具有保护作用。脂联素受体激动剂AdipoRon、二酰基甘油激酶（DGKδ）激活，以及SIRT1激动剂和NAD+前体，在改善胰岛素抵抗、减少脂肪堆积和延缓肌肉老化方面显示出一定潜力，但在人类临床中效果仍不稳定。GLP-1受体激动剂在肥胖管理中的疗效已得到验证，然而可能削弱部分运动训练的适应性。
植物化合物在安全性上普遍优于合成药物。白藜芦醇、左旋型表儿茶素、丁香酚和尿石素A在动物及部分临床研究中均能改善线粒体功能、血管健康、肌肉耐力和炎症水平，但在人群中的效果存在差异，部分研究甚至显示对健康人群的耐力适应有负面影响。文章特别强调，多组学研究正不断揭示新的潜在exerkines及其跨组织作用网络，如Lac-Phe、2-羟基丁酸、肌源性纤维连接蛋白1和肝源性羧酸酯酶家族成员等，为未来的多成分模拟方案提供了靶点储备。然而，运动产生的瞬时应激反应（氧化应激、炎症高峰、交感兴奋）以及组织特异性的分子释放模式，是任何单一药物难以复制的核心原因。药物虽可能为无法运动的人群提供有限帮助，但在健康或可运动人群中，真正全面取代运动在生理层面的作用仍缺乏可行性依据。
总结尽管多类药物和植物化合物能够在一定程度上模拟运动对心血管和代谢系统的部分益处，例如改善胰岛素敏感性、促进线粒体功能、减轻炎症反应，但它们无法全面复制运动所带来的多系统协同适应。运动的健康效应涉及复杂的跨组织信号网络、时间依赖性分子释放模式以及由急性应激触发的生理反应，这些都是当前药物干预难以实现的。作者特别强调，所谓“运动药丸”可能在因严重疾病或身体残疾而无法进行运动的人群中发挥补偿性作用，但并不适合替代健康人群或可运动人群的日常锻炼。展望未来，研究应依托多组学技术深入解析运动的分子机制，识别并组合关键的靶向分子，探索多成分、跨靶点的药物策略。同时，应结合精准医学理念，根据个体差异优化干预方案，从而在特殊人群中最大化药物模拟运动的潜力，并保障长期安全性与有效性。
图源：CMT
参考文献
PLAZA-FLORIDO A, LINDHOLM ME, CARRERA-BASTOS Pet al. Exercise pills for cardiometabolic health cannot mimic the exercise milieu. Trends Endocrinol Metab. 2025 Aug 9:S1043-2760(25)00151-1. doi: 10.1016/j.tem.2025.07.005. Epub ahead of print. PMID: 40784868.
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编辑：白术
审核：梨九
排版：蓝桉
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