近期，首尔大学团队在国际学术期刊《Science Advances》上发表了题为“Self-supervised machine learning framework for high-throughput electron microscopy”的研究论文。

该工作围绕液相原位TEM、时间序列STEM与冷冻电子断层三维重构中的低剂量电镜图像展开研究。核心发现：自监督盲点网络仅用含噪原始数据即可去噪，在液相原位TEM、时间序列STEM和cryo-ET中显著提升信噪比并保留原子级与三维结构细节。支撑核心结论的关键表征，来自透射电镜原子尺度成像（含液相原位TEM、时间序列STEM、冷冻电子断层三维重构cryo-ET）。

 

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低剂量电镜的噪声困局

透射电镜能在原子尺度上直接解析材料结构与生物大分子构象，是材料科学与结构生物学的核心表征手段。但电子束本身存在固有不相干性，成像过程天然伴随散粒噪声；当样品对电子束敏感时，必须把剂量压到极低以避免辐照损伤，此时泊松噪声主导图像，信噪比骤降，原子列与结构细节被淹没在随机涨落中。

液相原位电镜、时间序列扫描透射成像与冷冻电子断层三维重构尤其受制于此：束敏样品不允许长时间曝光或高剂量累积，可用的总电子数被严格限制，噪声因此成为信息提取的直接瓶颈。传统去噪方案要么依赖难以获取的干净参考图像来训练网络，要么在压制噪声的同时模糊掉微弱的高频信号，反而损失了本就稀缺的结构信息。

在只有单组含噪数据、没有干净真值的条件下实现有效去噪，是释放低剂量电镜成像能力的关键，自监督训练正是针对这一缺口提出的思路。

液相原位TEM看清原子级溶解

液相原位电镜要在纳米颗粒溶解的实时过程中保持原子级分辨，难点在于液体层额外散射电子、可用剂量被进一步压缩，单帧图像几乎只剩噪声。研究以石墨烯液体池封装金纳米颗粒，在快扫描、低剂量条件下采集时间序列，先以噪声统计热图刻画噪声特性，再让自监督去噪框架仅凭含噪图像完成训练。

 

图1：石墨烯液体池中金纳米颗粒溶解的原位TEM时间序列，去噪后晶格与颗粒尺寸、取向可逐帧定量追踪。

去噪后信噪比相比原始TEM图像提升约15 dB，原本淹没在涨落中的 (111) 晶格逐帧可辨，快速傅里叶分析随之给出可读的衍射信息。由此得到的定量轨迹显示：纳米颗粒在175 ms后尺寸和角度发生快速变化，表明溶解过程是分步进行的。

尺寸与取向的同步阶跃说明溶解并非匀速收缩，而是伴随表面重构的突变事件。这类判据只有在单帧仍可定量的前提下才成立，正是液相原位电镜时间分辨能力与去噪方法结合后才拿到的证据。

时间序列STEM追踪单原子迁移

低剂量下电子束噪声会淹没原子衬度，而束敏样品又不允许通过延长曝光或叠加多帧来换取信噪比，单原子尺度的时间序列成像因此长期卡在看不清与拍不久之间。研究转向二硫化钼薄膜上负载的铂单原子，在5 μs与10 μs像素驻留时间下采集时间序列STEM数据，用自监督盲点去噪框架直接对含噪图像训练。

 

图2：二硫化钼薄膜上铂单原子的时间序列STEM图像，去噪后实现单原子位置自动识别与迁移轨迹追踪。

由样品漂移导致的非对称2D噪声热图表明，应使用5 × 5盲点使去噪网络充分处理该噪声模式（图5B）。去噪后，二硫化钼晶格与铂单原子在5×5窗口下清晰可辨，训练仅需20帧。自动原子定位据此追踪到铂单原子在MoS2薄膜上的时间分辨运动，把观测从纳米颗粒的整体动态推进到单原子尺度。

同一框架随后用于冷冻电子断层三维重构，，低剂量首帧即可重建出细胞膜与线粒体等结构。短驻留、少帧训练与自动识别的组合，说明该品类在STEM模式下足以支撑单原子级动态研究，并跨模态延伸至三维结构解析。

低剂量电镜的普适赋能

低剂量与束损伤的矛盾，本质上是信噪比与样品存活之间的零和博弈。自监督去噪的介入改变了这一格局：无需干净参考图像，仅凭单组含噪数据即可完成训练，将信噪比提升约10–20 dB。这意味着原子晶格、单原子位置与细胞内三维结构在极低剂量下依然可辨，时间与空间分辨率的可用边界同时外推。

对液相原位TEM、时间序列STEM与cryo-ET而言，软硬件协同正把拍得久与看得清从对立变为并行，为束敏材料与结构生物学研究打开更宽的实验窗口。