动脉粥样硬化是心血管疾病的主要病因之一，全球每年导致约1800万例死亡。其发病机制主要涉及低密度脂蛋白（LDL）在动脉壁内的积累和氧化，形成氧化型低密度脂蛋白（OxLDL），进而激活炎症反应，导致泡沫细胞形成和斑块不稳定。尽管降低LDL胆固醇是当前治疗的主要策略，但对于已确诊的动脉粥样硬化患者，心血管风险仍然很高，提示需要新的治疗范式。近年来，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在癌症治疗中取得了显著进展，科学家们不断探索这一强大技术在其他疾病领域的应用潜力，包括自身免疫性疾病和心脏纤维化等。动脉粥样硬化作为一种炎症驱动的慢性疾病，其发病机制与氧化型低密度脂蛋白（OxLDL）密切相关，这种物质是引发炎症和动脉粥样硬化斑块堆积的主要因素之一。

图源：CMT

2025年11月，Circulation杂志发表了一篇题为“OxLDL-Targeted Chimeric Antigen Receptor T Regulatory Cells Reduce Atherosclerotic Plaque Development”的研究文章，提出了一种针对OxLDL的CAR-T调节细胞（CAR Tregs）疗法，旨在通过靶向炎症通路来减少动脉粥样硬化斑块的形成。

本研究是一项实验性研究，旨在探索针对OxLDL的CAR Tregs在体外和体内抑制动脉粥样硬化斑块形成的能力。研究分为体外实验和体内实验两部分。

在体外实验中，研究人员利用诱导性Treg平台，构建了特异性靶向OxLDL的CAR Tregs，并评估其在抑制巨噬细胞泡沫细胞形成中的作用。实验分为三组：未转导的CD4 T细胞、非特异性CAR Tregs和2D03-CAR Tregs。结果显示，2D03-CAR Tregs显著抑制了泡沫细胞的形成。

在体内实验中，使用Ldlr–/–/Apobec1–/–/hApoB-Tg小鼠模型，将小鼠随机分为三组，每组16只（8雌8雄），分别接受非转导CD4 T细胞、对照CAR Tregs和2D03-CAR Tregs治疗。所有小鼠在治疗前24小时接受环磷酰胺预处理，并在治疗后6周进行第二次细胞输注。结果显示，2D03-CAR Tregs显著减少了小鼠主动脉弓和主动脉根部的斑块负荷，且未引起系统性毒性。

CAR Tregs显著抑制体外泡沫细胞形成

在体外实验中，研究人员构建了靶向氧化型低密度脂蛋白（OxLDL）的CAR Tregs，并评估其对巨噬细胞泡沫细胞形成的影响。结果显示，与未转导的CD4 T细胞和非特异性CAR Tregs相比，2D03-CAR Tregs显著减少了巨噬细胞对氧化型低密度脂蛋白（OxLDL）的摄取，泡沫细胞的脂质摄取减少了约50%（P＜0.0001）。这一结果表明，CAR Tregs能够通过靶向OxLDL来抑制炎症反应和泡沫细胞的形成，从而在细胞水平上为动脉粥样硬化的治疗提供了新的策略。这一发现不仅验证了CAR Tregs的靶向能力，还为后续的体内实验奠定了基础。

CAR Tregs在体内显著减少动脉粥样硬化斑块负荷

在体内实验中，研究人员使用了Ldlr–/–/Apobec1–/–/hApoB-Tg小鼠模型，将小鼠随机分为三组，每组16只（8雌8雄），分别接受非转导CD4 T细胞、对照CAR Tregs和2D03-CAR Tregs治疗。结果显示，2D03-CAR Tregs显著减少了小鼠主动脉弓和主动脉根部的斑块负荷。2D03-CAR Tregs治疗组的主动脉弓斑块负荷为3.19%±0.42%，而对照组分别为13.03%±1.74%（P＜0.0001）和12.18%±1.59%（P=0.0001）。这表明2D03-CAR Tregs能够显著减少约70%的斑块负荷，提示其在体内具有强大的抗动脉粥样硬化能力。这一结果不仅证明了CAR Tregs在体内环境中的有效性，还为未来临床应用提供了有力的证据。

CAR Tregs促进斑块稳定性增强

组织学分析显示，2D03-CAR Tregs治疗组的小鼠主动脉根部斑块面积显著减少，且斑块内胶原蛋白含量增加。具体而言，Masson三色染色显示，2D03-CAR Tregs治疗组的胶原蛋白含量显著高于对照组（P＜0.05），提示斑块稳定性增强。这一发现表明，CAR Tregs不仅能够减少斑块负荷，还能通过改变斑块成分来增强其稳定性，从而降低斑块破裂和血栓形成的风险。这一结果对于动脉粥样硬化的治疗具有重要意义，因为它不仅减少了斑块的大小，还改善了斑块的质地，从而降低了心血管事件的发生率。

CAR Tregs的安全性和持久性

在治疗过程中，未观察到系统性毒性或脂质水平的变化，表明该疗法具有良好的安全性。具体而言，小鼠的体重在治疗后迅速恢复，且未出现明显的系统性炎症反应。此外，CAR Tregs在体内表现出良好的持久性和组织归巢能力，能够在主动脉和脾脏中检测到较高频率的CAR Tregs。表明CAR Tregs能够在体内长期存活并发挥其抗动脉粥样硬化的作用，且不会引起系统性副作用。

CAR Tregs通过TGFβ介导巨噬细胞表型转变

研究发现，2D03-CAR Tregs通过分泌TGFβ来抑制巨噬细胞对OxLDL的摄取，并诱导巨噬细胞向抗炎表型（M2样）转变。与对照组相比，2D03-CAR Tregs显著增加了巨噬细胞中Arginase-1的表达，而减少了MHC Ⅱ的表达（P＜0.05）。这一结果表明，CAR Tregs能够通过改变巨噬细胞的表型来抑制炎症反应，从而减少动脉粥样硬化斑块的形成。这一发现不仅揭示了CAR Tregs的作用机制，还为未来的研究提供了新的方向，即通过调节巨噬细胞的表型来治疗动脉粥样硬化。

本研究通过创新性地开发靶向氧化型低密度脂蛋白的调节性T细胞，为动脉粥样硬化的治疗提供了全新的免疫治疗策略。与传统CAR-T细胞疗法不同，CAR Tregs通过抑制而非激活免疫反应，精准靶向动脉粥样硬化的核心炎症机制。在体外和体内实验中，CAR Tregs显著减少了斑块负荷并增强了斑块稳定性，同时展示了良好的安全性和持久性。这一突破性成果不仅避免了传统抗炎治疗的系统性副作用，还通过TGFβ介导的巨噬细胞表型转变，将促炎性巨噬细胞转化为抗炎性表型，从而减少炎症反应并稳定动脉粥样硬化斑块。未来的研究将进一步探索CAR Tregs在不同患者群体中的应用潜力，以及其与其他心血管治疗手段的联合应用前景，为动脉粥样硬化患者带来更安全、更有效的治疗选择。

参考文献

SCHWAB RD, DEGARAMO D, HONG SJ,et al. OxLDL-Targetedchimeric antigen receptor Tregulatory cells reduce atherosclerotic plaque development[J]. Circulation,2025.DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.125.073987

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编辑：薄荷

审核：白术

排版：半夏

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