吴忠信与蒋介石 1922 年结拜，却不以此张扬；他多次承担调解派系、治理边疆这类棘手任务，擅长处置危局，事成知进退，是国民党内有名的 “救火” 元老。

1944年11月11日，新疆省主席吴忠信与第八战区司令长官朱绍良联名给蒋介石发电。伊宁发生武装起事，两人判断，如果中国对苏联的外交关系不作调整，类似冲突还会接连发生，新疆局势将越来越难收拾。

吴忠信到新疆才一个多月。
9月，长期控制新疆的盛世才被调往重庆，吴忠信随后接任省主席。11月7日，伊宁爆发激烈战斗，起事者得到苏联方面支持，并于12日宣布成立临时政权。迪化能够向南京请求增援，却无法通过省政府的行政命令阻止边境另一侧的军事援助。

11月25日，蒋介石回电，要求新疆当局加强防务，同时与苏方交涉。只要保全中国领土和主权，在经济合作方面可以作出让步。吴忠信负责新疆行政，但涉及苏联的外交方针、军事部署和让步幅度，仍须南京最高层决定。

蒋介石与吴忠信的交情，远远早于新疆危机。
两人早年在孙中山领导的革命阵营中共事，1922年结为金兰兄弟。蒋介石还曾委托他照料姚冶诚和蒋纬国。可是1939年元旦，吴忠信在日记中把双方关系分得很清楚：早年以革命同志相处，后来成为朋友，1932年自己担任安徽省主席以后，则按照部属身份相处。他还记下，在中央任职时，很少过问职责以外的事务。

1935年中央军进入贵州，王家烈失势，吴忠信奉命出任省主席。当时蒋介石准备进一步控制西南，又希望争取李宗仁，削弱广西与广东陈济棠的联盟。吴忠信早年曾在粤桂军中任职，与桂系人物熟悉，承担了双方沟通的任务。

广西急于改善与南京的关系，还有财政上的困难。
云南、贵州的烟土过去大量经广西外运，过境税是桂系军费的重要来源。

南京开始实行鸦片统制，调整运销路线，广西收入受到冲击。随后法币改革又给当地金融周转增加压力。

1935年8月，李宗仁的合作意见送到吴忠信手中。广西禁烟局长陈雄也赶到贵阳，商议税收。到11月，双方形成初步共识：广西配合中央军事行动，南京给予军费接济，并考虑授予李宗仁西南绥靖职务。

云南的龙云却不接受这项安排。他认为贵州关系云南安全，也要求取得有关军事权限。蒋介石权衡后暂缓李宗仁的任命，1936年又将滇黔有关军事职务交给龙云。

广西期待的条件落空，南京仍继续推动烟土改道。1936年6月，吴忠信奉蒋介石指示，通知禁烟机关将贵州烟土更多运往湖南、湖北。此前由他促成的蒋桂接触，并未使南京放弃限制广西财源的政策。

吴忠信后来因病及西南局势变化辞去贵州省主席，转任蒙藏委员会委员长。
1940年，他奉命前往拉萨，办理第十四世达赖喇嘛坐床相关事务。西藏地方摄政热振提出免予掣签，吴忠信将请求呈报中央，国民政府随后批准。2月22日，坐床典礼举行，相关宗教仪轨依照藏传佛教传统办理。

吴忠信又推动设立蒙藏委员会驻藏办事处，安排孔庆宗担任处长。中央政府由此在拉萨建立常驻联络机构，但西藏地方仍保留自己的行政体系。英国通过英属印度继续影响西藏事务，双方在行政与外交权限上仍有争议。

到了新疆，吴忠信面对的局势更加棘手。
盛世才过去长期依靠苏联，后来转向南京，清洗和拘押大量人员。吴忠信接任后调整部分高压措施，释放一些被羁押者，但盛世才关押的中共干部仍未获得自由，部分原来处于软禁状态的人员还被转入监狱。

1945年2月19日，随着伊宁战事恶化，吴忠信再次向蒋介石发电，担忧新疆面临类似东北的危险，主张通过外交渠道疏解。北疆伊犁、塔城、阿山三区的武装力量继续发展，省政府控制的地区受到军事威胁。

4月，蒋经国携带蒋介石亲笔信抵达迪化，与苏联领事馆负责人接触。
9月，张治中奉命赴新疆了解局势。此时民族军已经推进到距离迪化约一百四十公里的绥来附近，守城兵力有限，急需增援。

张治中随后推动与三区代表谈判，苏联方面参与斡旋。
双方围绕省政府改组、军队编制、驻防地点和施政纲领反复协商。三区希望保留较多部队，南京则要求限制其编制和活动范围。

1946年春，吴忠信辞去新疆省主席，张治中接手。6月6日，双方就军队改编达成协议，民族军获准编为六个团，驻地限于三区。7月1日，新疆省联合政府正式就职，阿合买提江出任副主席，阿巴索夫等三区代表进入省政府。

新政府成立后，迪化和三区仍分别保留军事力量，省内行政、交通和货币统一也没有立即完成。1947年夏，双方矛盾进一步扩大，三区代表撤回伊宁，联合政府的合作逐渐瓦解。

吴忠信此时已离开西北，转在国民政府任职。蒋介石没有再派他返回新疆收拾局面。

此前他能够凭借与蒋介石的长期信任接受地方重任，也能够促成中央与地方的接触；但在新疆，省主席的行政权限始终无法代替中央外交与军事决策。

1946年交到张治中手中的，仍是一个等待谈判解决的新疆。