转自：中国医药报

1978年，世界卫生组织（WHO）发布首个生物标准物质制备和建立的指南性文件（以下简称指南），将国际生物标准物质分为国际标准品、国际参考品和国际参比试剂三类。指南要求，国家或实验室标准物质的定义应与对应的国际标准品、国际参考品和国际参比试剂相似。1987年，WHO对指南进行首次修订，删去了国际参考品分类，明确生物活性以国际单位（InternationalUnit，IU）表示的标准物质归类为国际标准品，其他标准物质归类为国际参比试剂。2004年，WHO再次修订指南，在国际标准品和国际参比试剂的基础上增加了国际参比盘。其后，为规范指导不同类型国家生物标准物质的研制，WHO又分别于2011年、2017年和2022年发布了3个二级（国家）生物标准物质研制手册，对疫苗类、抗原/核酸类诊断试剂类和抗体类二级标准物质的研制提出了技术要求，包括将候选原材料的安全性检测范围从艾滋病病毒、乙肝病毒，扩大到经灭活制备的标准物质需进行最常见血源性病毒检测，更新并完善候选原料筛选、制备、协作标定等技术要求，逐步明确计算不确定度，研究互换性以及开展系统性稳定性研究和监测等。

1990年版《中国生物制品规程》（以下简称《规程》）首次对国家生物标准物质的分类、定义及技术要求作出明确规定。此时，国家生物标准物质共划分为三类，分别为国家标准品、国家参考品和国家参考试剂，该分类体系与WHO1978年发布的指南中的分类框架一致。2000年版《规程》修订了标准物质的分类和定义，删除了国家参考试剂这一类别，增加了水分检测、稳定性研究、标定方案及实验室数目等技术内容。2005年版《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）三部颁布了生物制品国家标准物质制备和标定通则，此后各版《中国药典》的修订主要集中于标准物质管理方面，如制备实验室应符合相关管理规范、完善标准物质标签与说明书信息等。

从全球范围来看，不同国家和地区在生物标准物质的研制与应用层面发展水平存在明显差异。其中，欧洲药品质量管理局（EDQM）在标准物质协作标定领域、韩国国家食品药品安全评价研究院（NIFDS）在稳定性研究和监测方面，形成了各自的技术特色与优势。而我国在创新国家生物标准物质研制方面成果丰硕。例如，中国食品药品检定研究院（以下简称中检院）与英国生物制品检定研究所联合承担建立了肠道病毒71型（EV71）中和抗体、EV71疫苗抗原定量检测用两个国际标准品；与广州国家实验室合作，建立了国际上首个新型冠状病毒黏膜IgA抗体国家标准品（品种编号：300052）等。为进一步提升我国生物标准物质的研制和应用水平，第十二届药典委员会生物制品相关专业委员会依据2025年版《中国药典》编制大纲，基于WHO近年更新的技术要求，在总结生物标准物质实践经验的基础上，修订形成了通则0237。

名称及定义修订

通则名称由“生物制品国家标准物质制备和标定”修订为“国家生物标准物质研制”

WHO2004年版指南明确，不能根据分析方法、来源或生产方法等任何单一标准来定义生物制品，WHO研制标准物质主要基于对现有分析方法（生物、免疫或酶学方法）的评估。随着理化方法在生物制品质量控制领域的应用范围持续拓展，生物制品质量控制不仅需要生物标准品，还需要用到化学对照品。通则0237聚焦生物标准物质，结合WHO对生物标准物质概念的更新，将原表述“生物制品国家标准物质”修订为“国家生物标准物质”。另外，标准物质研制不仅包括制备和标定，还包括互换性研究和稳定性监测等内容，故修订通则名称如上。

保留“参考品”分类，删去其原定义中“系指用国际生物参考品标定的”

WHO1987年版指南已删去国际参考品分类，将国际标准品外的标准物质统一归类为国际参比试剂，国际参比试剂不设IU单位、不用于溯源；明确国际参比试剂为用于鉴定微生物或诊断疾病的具有高度特异性的生物诊断试剂、生物材料或抗血清；部分国际参比试剂也可以用于定量检测，但不适合用质量单位或IU单位标识，可采用PFU、TCID50等标识，且在特定情形下可作为临时性国际标准品使用。据统计，2016—2023年WHO发布的疫苗及应对公共卫生事件国际抗体标准物质中，包含16个国际标准品、13个国际参比试剂、2个国际参比盘。鉴于WHO国际生物标准物质分类体系已剔除国际参考品类别，且明确国际参比试剂不设IU单位、不用于溯源，2020年版《中国药典》通则中“系指用国际生物参考品标定的”这一表述已不适用，故予以删除。但目前国家药品标准物质目录，以及2025年版《中国药典》总论和各论中仍大量使用“参考品”这一名称，为保持标准体系的一致性，决定保留“参考品”这一名称。

原材料选择和检测项目修订

原材料选择

为保障生物标准物质研制和使用等人员的安全，WHO1987年版指南要求，标准物质原材料应证明未受艾滋病病毒和乙肝病毒的污染；2022年WHO二级抗体标准物质研制手册进一步强调，应关注标准物质原材料的生物安全性。目前，我国在抗体类国家生物标准物质的研制工作中已注重检测艾滋病病毒和乙肝病毒等感染性指标。本次通则修订时，在原材料选择项下新增了“同时还需关注其生物安全性”的要求。

检测项目修订

WHO二级疫苗标准物质研制手册与二级抗体标准物质研制手册均提出，冻干标准物质应检查产品的外观，且产品复溶后溶液的颜色、黏度、乳光等指标可用于提示标准物质在制备和长时间储存后的可接受性。基于此，通则0237在检测项目中增加了“外观”项；同时，为避免与后续稳定性研究和监测内容重复，在检测项目中删去了“稳定性研究”。

协作标定和定值

协作标定

2020年版《中国药典》生物制品国家标准物质制备和标定通则要求，新建标准物质的标定，一般需经至少3个经认可的实验室协作进行。考虑到对新建或换批的国家生物标准物质标定的主要技术要求相同，通则0237将2020年版通则中新建批和替换批的技术要求合并，删去了原通则中“3.新建标准物质的标定”这一小标题。同时，通则0237增订“方案应重点关注量值传递的连续性。设置判断检测有效的指标并注明统计学处理方法，还宜设置互换性样品以研究候选标准品的互换性”。

WHO国际标准品换批时的关键考虑因素，是确定IU量值传递的连续性。要求换批时协作标定的样品中，除候选标准品外，还需纳入当前使用的标准品，且换批标准品所赋予的IU数值应尽可能与上一批标准品的测量值接近，目的是确保生物和免疫学检测结果的比较不受时间推移的影响。EDQM换批标准品在开展协作标定溯源时，同样会加入上一批标准品，以评估前后两批标准品量值传递的连续性，如灭活脊灰疫苗第三批标准品标定时，同时评估第二批标准品效价等研究；或评估不同批次标准品的几何变异系数（GCV）是否可比，如破伤风疫苗（吸附）第三批标准品实验室间GCV豚鼠试验和小鼠试验分别为36%和45%，第二批标准品分别为36%和42%，具有可比性。这些做法确保了标准品在不同批次间量值传递的准确性和连续性，从而保障了生物制品质量控制的稳定性和可靠性。

WHO二级疫苗标准物质研制手册要求，每次检测都应评估拟合模型的有效性。以平行线和概率模型为例，需评估对数剂量-反应关系的线性和平行性。若检测的统计有效性被接受，则可使用相对效力的估计值；若被拒绝，则相对效价估计值无效。WHO二级抗体标准物质研制手册强调，在研究开始前，应建立有关检测方法精密度、线性、定量限和分析测量范围的验收标准，只有符合这些验收标准的检测才被视为有效实验。我国生物制品标准物质协作标定的操作程序文件，规定了检测的验收标准。此外，国内外多篇标准物质研制文献也报道了相关预设标准的建立。

互换性是标准物质的关键属性之一，了解标准物质的互换性，可明确标准物质是否适用于不同实验室或不同检测体系。WHO标准物质指南和二级标准物质研制手册逐步强化了对生物标准物质互换性研究的要求。2004年版指南要求考虑标准物质的互换性，指出诊断试剂领域的分析物可能是复杂生物基质（如血液）的次要成分，基质效应可能对检测产生重要影响。二级疫苗标准物质研制手册提出，标准品配方可能与被检测疫苗的配方或基质不同，需考虑免疫学特性是否受影响。2017年版二级抗原/核酸类诊断试剂标准物质研制手册明确，标准物质应与生物分析物具有相同的反应性，应针对特定检测方法和特定样本评估互换性。2022年版二级抗体标准物质研制手册指出，互换性是指标准品是否适合于所检测的不同类型样品，通常在协作标定时加入不同类型的血清盘评估互换性。WHO近年来发布的多篇标准物质研制报告，均披露了标准物质互换性的评估结果，例如首批呼吸道合胞病毒抗体国际标准品、第二批新冠抗体国际标准品，以及首批人抗伤寒荚膜Vi多糖IgG国际标准品。在新型冠状病毒黏膜IgA抗体国家标准品研制过程中，中检院应用不同特性临床样本进行互换性研究，发现黏膜样本与血清样本存在互换性差异，使用血清样本制备的标准品检测黏膜样本将引入较大误差。

通则0237新增“还宜设置互换性样品以研究候选标准品的互换性”，首次在我国国家生物标准物质研制中引入互换性理念。为便于理解，通则0237还增加了“标准物质的互换性”名词解释，即“1.标准物质的互换性系指该标准物质适合作为不同基质样品检测用标准物质的程度”。

（国家药典委员会供稿）