当谈到肺癌，大多数人首先会想到吸烟。然而，一个日益引起关注的事实是：越来越多从不吸烟的人也被诊断出患有肺癌。事实上，全球范围内，15%至20%的肺癌病例发生在非吸烟者中[1,2]。如果将非吸烟者肺癌视为一个独立的疾病类别，它将成为全球第七大常见癌症[3]。基于JAMA的最新综述，深入探讨非吸烟者肺癌的流行病学、风险因素、诊断与治疗。
什么是“非吸烟者”？
在医学研究中，“非吸烟者”通常指一生中吸烟少于100支的人。与之相对，“有吸烟史者”则包括当前吸烟者和既往吸烟者。
流行病学：非吸烟者肺癌有多普遍？
非吸烟者肺癌的发病率呈现出一些显著的特点：
发病率上升：在美国，非吸烟者肺癌的比例从1990年的8%上升到2013年的14.9%[1]。
性别差异：非吸烟者肺癌在女性中更为常见。在美国，女性非吸烟者的年发病率为每10万人14.4至20.8例，而男性为4.8至12.7例[4]。
种族与地域差异：亚洲女性的发病率尤其突出。例如，在美国的亚裔女性非吸烟者中，肺癌发病率显著高于非西班牙裔白人女性[5]。在台湾，高达83%的女性肺癌患者从不吸烟[6-8]。
病理类型：超过60%的非吸烟者肺癌为肺腺癌，这与吸烟者中更常见的鳞状细胞癌形成对比[2, 9]。
风险因素：不吸烟，为何还会得肺癌？
虽然不吸烟，但多种环境和遗传因素仍会增加患肺癌的风险。主要风险因素包括：
二手烟暴露：接触二手烟可使非吸烟者患肺癌的风险增加约28%[10]。
氡气（Radon）：氡是一种无色无味的放射性气体，由土壤和岩石中的铀衰变产生。它是非吸烟者肺癌的主要原因之一，美国每年约有21,000例肺癌死亡与氡气有关[11, 12]。
空气污染：长期暴露于室外空气污染物，特别是直径小于2.5微米（PM2.5）的细颗粒物，会增加肺癌风险。全球约99%的人口生活在PM2.5水平超过世界卫生组织指导标准的地区[13]。
职业暴露：接触石棉、二氧化硅等致癌物是公认的肺癌风险因素[14]。
家族史与遗传：有一级亲属（父母、子女、兄弟姐妹）患有肺癌的人，其自身患癌风险会增加约51%[15]。此外，一些特定的种系基因变异也与非吸烟者肺癌风险相关[16- 18]。
既往胸部放疗：曾因其他癌症（如乳腺癌）接受过胸部放射治疗，也会增加后续发生肺癌的风险[19]。
非吸烟者与吸烟者肺癌的主要区别
非吸烟者与吸烟者的肺癌在多个方面存在显著差异，包括病理类型、基因特征和治疗反应。这些差异对于制定个性化治疗方案至关重要。
图1：非吸烟者与有吸烟史人群肺癌的主要区别[4, 9, 20-28]
下表总结了两者之间的关键不同点：
诊断与分子检测的重要性
非吸烟者肺癌的临床症状与吸烟者相似，包括咳嗽、呼吸困难、胸痛等，但也有约31.5%的患者在诊断时无明显症状[30]。
由于非吸烟者肺癌常伴有“可靶向”的驱动基因突变，因此诊断后的分子检测至关重要。对于所有确诊的非吸烟者肺癌患者，建议进行全面的新一代测序（NGS），以检测EGFR、ALK、ROS1、RET等基因的变异[31]，这些检测结果直接影响治疗方案的选择。
关键信息：非吸烟者肺癌患者中，EGFR突变或ALK基因重排等可靶向的基因变异更为常见。
治疗策略与预后
治疗方案根据癌症分期、病理类型和分子特征制定，不因吸烟史而异。然而，由于基因特征的差异，非吸烟者往往能从靶向治疗中获得更大收益。
靶向治疗：对于携带EGFR、ALK、ROS1等突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，使用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）如奥希替尼（Osimertinib）或劳拉替尼（Lorlatinib）等靶向药物，可显著延长生存期。对于携带这些突变的非吸烟者，中位生存期可超过3至5年，而没有这些突变的患者生存期与吸烟者相似，仅为1-2年。
免疫治疗：免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）在吸烟相关肺癌中效果显著，但在非吸烟者，特别是伴有EGFR或ALK突变的患者中，其疗效有限[28, 32]。
其他治疗：手术、放疗和化疗仍然是肺癌综合治疗的重要组成部分，尤其是在早期阶段。
筛查与未来展望
目前，美国预防服务工作组（USPSTF）不推荐对非吸烟人群进行常规的低剂量CT肺癌筛查[27]。然而，一些国家和地区已开始探索针对高危非吸烟人群的筛查策略。例如，中国台湾省于2022年启动了一项计划，为有肺癌家族史的非吸烟者提供两年一次的低剂量CT筛查[29]。
未来的研究方向包括寻找更精准的生物标志物，以识别高风险的非吸烟人群，并开发更有效的早期检测方法，如液体活检（ctDNA检测）等[30, 31]。
结论
肺癌并非吸烟者的“专利”。非吸烟者肺癌是一个独特的疾病亚型，占所有肺癌的15%-20%。它具有独特的风险因素、临床病理和分子特征。对于非吸烟者，尤其是出现不明原因呼吸道症状时，应提高警惕。对于确诊的患者，全面的基因检测是实现精准治疗、改善预后的关键。随着靶向治疗的不断进步，非吸烟者肺癌患者的生存前景已得到显著改善。
参考文献
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