阿尔伯特与玛丽·拉斯克基金会9月9日公布2026年度获奖名单。斯坦福大学医学院Emmanuel Mignot与筑波大学Masashi Yanagisawa因"鉴定出维持清醒的脑肽orexin（食欲素），并发现orexin缺乏导致发作性睡病中不可控的睡眠"共同获得 Albert Lasker 基础医学研究奖。同日，两位得主在《JAMA》发表Perspective，系统回顾了orexin系统从孤儿受体到疾病机制、再到新药的完整链条。

这一奖项落地的时间点颇具意味：就在此前一个月，全球首个orexin受体激动剂已先后在中国、美国与日本获批上市。而反向作用于同一通路的双重orexin受体拮抗剂（DORA），早已是失眠治疗的主流处方之一。一个基础发现，同时向"促眠"与"促清醒"两个方向完成了转化。



01两条路径的汇合：孤儿受体与"一碰就倒"的犬

Yanagisawa 的起点是反向药理学。1990年代中后期，他在德州大学西南医学中心构建了50余株表达孤儿G蛋白偶联受体（GPCR）的细胞系，用脑提取物的HPLC组分筛选钙动员信号，最终从下丘脑纯化出两个同源肽——orexin-A与-B，并鉴定出受体OX1R、OX2R。因最初观察到促摄食作用而命名为"食欲素"；同期de Lecea小组独立克隆同一分子，命名为 hypocretin。

Mignot 的路径来自临床与遗传学。他从 1980 年代末开始对遗传性发作性睡病的犬进行定位克隆，1999 年锁定致病基因为hypocretin（orexin）受体2基因HCRTR2突变。几乎同时，Yanagisawa团队的前原orexin敲除小鼠表现出夜间猝发睡眠发作与直接入 REM 的表型。两组研究在1999年汇合为同一结论：orexin 是维持清醒、抑制 REM 侵入的核心神经调质。

人类证据紧随其后：NT1 患者脑内orexin神经元近乎完全丧失，脑脊液orexin-A显著降低，而患者并不携带orexin或其受体的基因突变——这指向一种免疫介导的选择性神经元破坏，HLA-DQB1 * 06:02等免疫基因多态性与环境触发（如H1N1 流行及Pandemrix疫苗接种）共同构成"二次打击"。

02诊断范式的改写：从症状描述到"orexin 缺乏综合征"

这一发现把发作性睡病从"白天嗜睡 + 猝倒"的临床描述，改写为可测量的神经化学缺陷。ICSD-3-TR与DSM-5均接受"脑脊液orexin-A（hypocretin-1）≤110 pg/mL，或低于同法测得正常人均值的 1/3"作为NT1的确诊依据，以此阈值为标准，其敏感度约87%、特异度约99%。Mignot也由此提出并推动 NT1作为一种中枢神经系统自身免疫性疾病的假说。

仍需正视的现实是：NT1从症状出现到确诊平均延误10年以上，误诊为精神疾病、癫痫或"意志问题"者并不少见；而假性猝倒（转换障碍、精神疾病相关）同样需要鉴别。

03双向转化：先"关掉"清醒，再"补回"清醒

反向：DORA类失眠药。 阻断orexin信号可诱导接近生理结构的睡眠。继2014年suvorexant之后，lemborexant（达卫可）与daridorexant（科唯可）分别于2025年5月27日、6月 17日在中国获批上市，成为国内首批DORA，二者均禁用于发作性睡病患者。

正向：OX2R激动剂登场。 武田的oveporexton（TAK-861，商品名 ORZEYFUL）是首个获批的口服OX2R选择性激动剂，直接补充缺失的orexin信号：2026年7月22日获中国NMPA批准（16 岁及以上青少年与成人），8月5日获FDA批准用于成人NT1，8月24日获日本MHLW批准，美国市场待 DEA管制分级后预计11月上市。

关键3期数据（FirstLight、RadiantLight，全球 273 例，12 周）：RadiantLight中2mg每日两次组维持清醒试验（MWT）睡眠潜伏期较安慰剂延长20.09 分钟、ESS降低9.53分、每周猝倒发生率比0.25（均 p<0.001）；firstlight中多数患者mwt达≥20分钟的正常范围，约85%患者ess ≤10，猝倒率较基线下降逾80%，无猝倒天数由0天增至每周4–5天。常见不良反应为失眠、尿频与尿急、唾液分泌增多，另需关注肌酸磷酸激酶升高，禁止与强效cyp3a抑制剂联用。值得注意的是，前代分子tak-994（danavorexton）曾因剂量依赖性肝毒性终止开发，oveporexton作为结构优化的后继分子跨越了这一安全性门槛。 竞争与适应症扩展已在路上。 alkermes的alixorexton已启动包含两项nt1与一项nt2研究的3期项目，礼来cleminorexton与卫材ledasorexton处于2期；武田的tak-360、tak-495正推进至nt2与特发性睡眠过多。更具外溢意义的是，Alkermes已将ALKS-7290推入成人ADHD的1b/2期研究，ALKS-4510计划进入多发性硬化与帕金森病相关疲劳的2a期——orexin靶点正在走出睡眠医学。

04荣誉簿：从科学突破奖到拉斯克

这并非两人第一次共享高光。2022年9月22日（世界发作性睡病日），Mignot与Yanagisawa已因"发现发作性睡病由少量产生促醒物质的脑细胞缺失所致"共同获得2023年度科学突破奖（生命科学），共享300万美元奖金。

在此之前，Yanagisawa因发现内皮素及阐明睡眠调控机制，先后获得1998年John J. Abel奖、2016年紫绶褒章、2018年朝日奖与庆应医学科学奖，并于2019年被日本政府认定为文化功劳者。Mignot则先后获得NINDS Javits 奖（1999）、美国睡眠医学会William C. Dement学术成就奖（2000）、Howard Hughes医学研究所研究员（2002–2010）、Sleep Research Society杰出科学成就奖（2006），并当选美国国家医学院（2006）与美国国家科学院（2012）院士。

拉斯克奖素有"诺奖风向标"之称，其基础医学奖尤其偏好"打开一个新领域"的工作。Orexin的发现正属此类：它既回答了"大脑如何主动维持清醒"，也把睡眠医学从现象描述带入了分子与免疫机制层面。

05结语

对一个三十年前还不被视作"正经科学问题"的领域而言，orexin的故事说明：真正改变医学的技术，最终要跨越从"理解生命"到"设计干预"、再到"改变患者结局"的完整链条。


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