对一种导致儿童神经退行性疾病的极其罕见的基因突变进行的实验，有助于揭示脑细胞死亡的新机制。

研究结果表明，类似的细胞死亡途径可能导致其他脑部疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病或亨廷顿病。

由德国亥姆霍兹慕尼黑研究中心科学家领导的一个团队发现，该基因的突变会导致小鼠神经元出现进行性炎症和细胞死亡。在实验室培养的、由携带相同突变的患者皮肤细胞衍生而来的人类脑细胞中，神经元的死亡方式也惊人地相似。

这种特殊的程序性细胞死亡形式，称为铁死亡，是由铁的积累和细胞膜的氧化损伤触发的。

研究人员根据对神经元表达蛋白的分析认为，这种机制与痴呆症中的细胞死亡类似。例如，最近的证据表明， 铁死亡与阿尔茨海默病有关。

在人类中，这种极其罕见的遗传性疾病被称为塞达加蒂安型脊椎干骺端发育不良（SSMD），其特征是严重的脑部和骨骼异常。该病于1980年首次被描述，此后仅有几十例正式记录在案，其中许多病例中患儿在婴儿早期夭折。

患者

近年来，全基因组测序已将SSMD 与编码一种名为GPX4的酶的基因突变联系起来，GPX4 常被认为是铁死亡的“守护者”，因为它能保护细胞膜免受氧化损伤。

虽然该基因的突变不一定会导致早发性痴呆，但这项在小鼠细胞和实验室培养的“类器官”迷你大脑中进行的新研究揭示了 GPX4 如何保护神经元以及其功能障碍如何导致细胞死亡。

该研究聚焦于美国三名患有SSMD的儿童，他们均表现出不同程度的脑萎缩，且GPX4基因的同一功能区域存在突变。随后，研究人员利用这些结果，在小鼠和实验室培养的脑细胞（由SSMD患者的皮肤细胞培育而成）上进行了进一步研究。

亥姆霍兹慕尼黑代谢与细胞死亡研究所所长、细胞生物学家马库斯·康拉德将 GPX4 酶比作冲浪板。

“它的鳍插入细胞膜中，沿着内表面移动，并迅速地清除脂质过氧化物，”他解释说。

但当存在这种特定的GPX4突变时，就像冲浪板的鳍片缺失了一样。这意味着这种酶无法锚定在细胞膜上，也就无法发挥保护神经元的作用。

从SSMD患者干细胞中分离培养的实验室神经元 特别容易发生铁死亡。用化学化合物阻断小鼠和实验室培养细胞中的铁死亡似乎可以减缓神经元的死亡。

“我们的数据表明，铁死亡可能是神经元死亡的驱动力，而不仅仅是副作用，”亥姆霍兹慕尼黑的细胞生物学家斯文娅·洛伦茨说。

“迄今为止，痴呆症研究通常集中在大脑中的蛋白质沉积物，即所谓的β淀粉样蛋白斑块。现在，我们更加重视引发这种退化的细胞膜损伤。”

人们通常认为痴呆症是老年人的疾病，但在某些不幸的情况下，与记忆问题相关的认知衰退可能在更年轻的时候就开始出现。儿童痴呆症是一种罕见的脑部疾病，会导致记忆丧失和意识混乱，基因组研究已将其与100多种儿童先天性罕见疾病联系起来。

调查这类悲剧案例能让科学家们深入了解神经退行性疾病是如何发生的，以及如何应对。

康拉德说： “我们花了近 14 年时间才将一种酶中尚未被发现的小结构元件与一种严重的人类疾病联系起来。”

“像这样的项目生动地表明，如果我们想要真正了解痴呆症和其他神经退行性疾病等复杂疾病，为什么我们需要对基础研究和国际多学科团队进行长期资助。”​