2026年1月29日，国家药品监督管理局药品审评中心公示，恒瑞医药申请的HRS-4642注射液拟纳入突破性治疗品种，用于携带KRAS G12D突变的晚期或转移性胰腺癌的一线治疗。

胰腺癌治疗挑战

胰腺癌素有“癌中之王”的称号，其五年生存率低于10%，是预后较差的恶性肿瘤之一。多数患者确诊时已处于晚期，失去了手术机会。

胰腺癌的高度恶性与其背后的基因突变密切相关。KRAS基因与肺癌、胰腺癌和结直肠癌等致命的癌症类型密切相关。

当第12位氨基酸甘氨酸被替换时，就会产生G12C、G12D、G12R、G12V等不同突变类型。这些突变使KRAS蛋白持续处于“激活”状态，导致细胞不受控增殖从而引发癌症。这或许能解释为何约四分之一的实体肿瘤存在KRAS突变——在胰腺癌中这一比例高达90%，且最常见的是G12D突变。

图片来源于《信号转导与靶向治疗》

KRAS突变

尽管KRAS与癌症的关联早在数十年前就被发现，但其蛋白质结构特性曾被认为“不可成药”。这一认知在几年前被打破，美国食品药品监督管理局相继批准了靶向KRAS G12C突变的共价抑制剂索托拉西布与阿达格拉西布。

由于癌症具有适应性，单用KRAS抑制剂通常无法根除肿瘤，且癌细胞易产生耐药性。因此即使治疗初期有效，癌症仍可能复发。这正是当前研究积极探索其他克服耐药性途径的原因，例如靶向联合疗法（如化疗联合KRAS抑制剂）。

临床数据亮眼：联合治疗展现显著疗效

恒瑞医药自主研发的HRS-4642注射液是一种KRAS G12D抑制剂。它能够特异性结合KRAS G12D突变蛋白，抑制下游MEK和ERK蛋白的磷酸化，从而阻断KRAS信号通路，发挥抗肿瘤作用。

在2025年欧洲肿瘤内科学会大会上公布的Ib/II期研究结果令人振奋。这项研究针对KRAS G12D突变的晚期胰腺癌患者，使用HRS-4642联合AG方案（吉西他滨+白蛋白紫杉醇）进行治疗。

研究结果显示，确认的客观缓解率高达63.3%，疾病控制率更是达到93.3%。这意味着超过半数的患者肿瘤显著缩小，绝大多数患者的病情得到了有效控制。

尤其令人鼓舞的是，6个月无进展生存率达到89.3%，远超传统化疗方案的历史数据。这表明HRS-4642联合治疗能够显著降低疾病进展风险，为患者争取更长的生存时间。

不止于G12D

除了G12D突变外，科学家们也在攻克其他类型的KRAS突变。针对KRAS G12C突变的药物已经取得显著进展，如sotorasib等药物已获得FDA批准用于非小细胞肺癌。

对于KRAS G12C突变的晚期胰腺癌，研究显示KRAS G12C抑制剂格索雷塞（D-1553）表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可耐受的安全性。在24例患者的研究中，客观缓解率达到45.5%，中位无进展生存期为7.6个月。

同时，针对KRAS G12D、G12V等特定突变亚型的精准抑制剂也已在临床研究中展现出潜力。

结语

对于KRAS G12D突变胰腺癌患者，未来已来。随着HRS-4642等创新药物的研发推进，曾经“不可成药”的靶点正变为可攻击的突破口。对于存在KRAS G12D突变的胰腺癌患者，这意味着生存期和生活质量可能有显著提升。