图：一项创新的HIV治愈策略依赖于使受感染细胞在释放新病毒副本（粉色）之前自我毁灭。STEVE GSCHMEISSNER/Science Source

HIV研究催生了大量能够终身控制感染、防止免疫系统破坏的药物。但对于全球4000多万HIV感染者而言，治愈仍遥不可及。目前全球仅有11人成功清除病毒，且这些成功案例均源于为治疗无关的血癌而进行的干细胞移植——这一方法对于常规应用而言不切实际。

上周在丹佛举行的一场HIV/AIDS会议上，实验室研究和少数患者病例为一项巧妙的新治愈策略提供了有力支持。该策略旨在破解HIV阻止受感染细胞感知其存在并自我毁灭（从而摧毁病毒载体）的诡计。这实际上是杀死HIV表达细胞的完美方式。

尽管现有药物能将HIV压制到标准血液检测无法检出的水平，病毒依然持续存在，潜伏于受感染的T细胞和巨噬细胞（病毒的主要攻击目标）中，其遗传代码嵌入我们的染色体。当感染者停止治疗，这些潜伏病毒便会复制，数百万新HIV副本可迅速充斥血液。许多受感染细胞在破裂释放病毒或遭受免疫攻击时死亡，但总有部分细胞存活下来。

这项新治愈策略聚焦于T细胞和巨噬细胞用于检测微生物的众多内部传感器之一。名为CARD8的传感器可检测关键的病毒酶——蛋白酶，后者切割其他新合成的蛋白质以便组装新病毒。当CARD8检测到病毒蛋白酶时，会触发一种称为焦亡（pyroptosis）的细胞自杀形式，中断新病毒的产生。

HIV通过将两个相同的亚基连接成二聚体（如同剪刀的两片刀刃）来生成其蛋白酶。2021年《科学》杂志的一篇论文中，圣路易斯华盛顿大学（WashU）病毒学家Liang Shan领导的团队证实，CARD8只能感知完整的二聚体。这使得HIV能够通过延迟亚基连接直至新病毒颗粒从宿主细胞出芽，从而规避该传感器。

Shan团队进一步证明，依非韦伦（efavirenz）和利匹韦林（rilpivirine）这两种已知能破坏另一种病毒酶（逆转录酶）的现有抗HIV药物，也能触发受感染细胞内蛋白酶的过早二聚化，导致焦亡。此前该领域从未考虑过将它们作为清除HIV储存库细胞的可能手段。"这是一项杰出的工作，"哥伦比亚大学病毒学家David Ho评价道。

WashU医学中心的临床医生Priya Pal曾是Shan实验室的博士后，她表示研究团队现已将"CARD8发现从实验室推向临床"。在逆转录病毒和机会性感染会议（CROI）上，她报告团队招募了七名通过不同抗病毒药物组合完全控制病毒的HIV感染者，并加用依非韦伦。使用对潜伏感染细胞敏感的检测方法，研究人员显示，四个月后六名参与者的潜伏细胞减少了20%至50%。

Shan强调，这距离治愈一个人所需的效果还很远，但它证明了触发CARD8警报可以提供帮助。这一结果"呼吁开发更强效的蛋白酶激活剂，"去年将实验室迁至深圳医学科学院的Shan表示。

多家药物研发公司已在寻找这些更强效的药物，这类药物被称为靶向细胞杀伤激活剂（TACK）分子。默克公司2023年在《科学·转化医学》报告称其发现一种化合物，在促使蛋白酶二聚化方面比依非韦伦强"一个数量级"，并已将其开发为候选药物。该公司正在评估其安全性和对未治疗者HIV水平的作用，这是评估其对已用标准药物控制病毒者潜伏储存库影响的第一步。

Ho正在测试一种组合拳策略，将相关TACK药物与一种已确立但迄今未成功的清除储存库方法相结合。二十年来，研究人员尝试用"潜伏期逆转剂"（LRAs）刺激病毒复制，以消除储存库细胞。其设想是免疫系统随后会摧毁这些细胞，或细胞自行破裂。但用于这种"休克并杀死"方法的少数LRAs对储存库规模几乎无影响。

在开发更优LRAs的众多尝试中，Ho实验室开发了一种旨在靶向潜伏感染T细胞并触发促使病毒复制的细胞信号的抗体。在来自接受治疗且完全抑制病毒的HIV感染者的免疫细胞实验室测试中，单独使用该抗体未能消除所有潜伏感染细胞。

但Ho在CROI报告，当他们加入TACK药物后，病毒RNA水平急剧下降，表明焦亡进一步耗竭了储存库。"这个TACK故事令人惊叹，"UCSF专门从事HIV治愈研究的Steve Deeks评价道，他参与了Shan团队的新研究。

Ho强调，LRAs加TACKs可能无需完全清除储存库就能对HIV感染产生重大影响。"问题是，如果将储存库规模减少1000倍会发生什么？"他问道。这可能足以让停止服用抗HIV药物的人依靠免疫反应控制产生的少量病毒，即所谓的功能性治愈。

Hunt认为，TACK药物还可能有助于消除HIV引起的严重长期健康问题，这些问题依然困扰着用药物完全抑制病毒的人。即使在潜伏感染细胞中，病毒仍以低水平持续复制，导致慢性炎症状态，经年累月增加心血管疾病、癌症和器官衰竭的风险。"治愈领域目前正将TACKs视为减少储存库负荷的策略，但我认为这些分子可能对炎症产生更直接、更早期的作用，"Hunt说。"这可能非常重要。"