对于许多癌症患者而言，CAR-T细胞疗法曾是一道“看得见却难以触及”的曙光。它虽在血液肿瘤中创造了“治愈”奇迹，但动辄数百万的费用、长达数周的制备等待、以及复杂的治疗流程，让无数家庭望而却步。为了解决这些局限性，体内CAR-T（In Vivo CAR-T）疗法已成为一种变革性策略。

关于体内CAR-T疗法

体内CAR-T疗法通过病毒或非病毒载体将CAR编码序列直接递送至循环T细胞中，旨在规避体外操作和回输步骤。与传统离体技术不同，这项创新技术通过工程化病毒载体、脂质纳米颗粒及聚合物纳米载体等靶向递送系统，将CAR基因选择性导入患者体内的T细胞中，这种体内制备方法不仅规避了复杂的生产流程、漫长的治疗周期、高昂的生产成本，还避免了离体操作可能导致的T细胞耗竭和异质性等问题。值得注意的是，该策略通过将CAR编码基因构件精准递送至T细胞，能够实现对CAR-T细胞功能的精细调控。

图片来源于Journal of Translational Medicine

病毒载体

病毒载体是目前用于体内CAR-T细胞工程化改造中较成熟且经过临床验证的技术手段，其具备强大的基因转移能力和高转导效率。

典型病毒载体由三个核心元件构成：决定细胞趋向性的包膜或衣壳蛋白、携带治疗性基因的CAR结构元件，以及控制转基因表达的调控序列——该序列既可维持游离表达状态，也可通过基因组整合实现长效表达。其靶向特异性一方面源于病毒表面蛋白的天然趋向性，另一方面则可通过基因工程手段，将病毒表面蛋白改造为能够选择性结合特定细胞表面标志物的配体、多肽或抗体片段。探索用于体内CAR-T递送的病毒平台中，慢病毒载体、γ-逆转录病毒载体和腺相关病毒的研究较深。

非病毒递送系统

非病毒递送系统正迅速崛起为体内CAR-T工程化改造领域备受瞩目的替代方案，有效弥补了病毒载体在免疫原性、整合风险、装载容量有限及生产复杂性等方面的固有缺陷。在诸多非病毒策略中，脂质纳米颗粒、聚合物纳米载体及工程化细胞外囊泡在向T细胞递送核酸药物方面展现出显著潜力。这些平台能够实现治疗性 payloads——包括mRNA、质粒DNA以及CRISPR-Cas核糖核蛋白复合物-向体内T细胞的瞬时、非整合式递送，全程无需进行白细胞单采或体外操作。

其中，脂质纳米颗粒（LNPs）已成为一种多功能且可规模化放大的基因递送平台，其在新冠疫情期间作为mRNA疫苗核心载体的关键作用，更是将其推向了聚光灯下。结构上看，LNPs由四种核心组分构成：可电离脂质（负责核酸包载和内体逃逸）、磷脂（构成囊泡骨架）、胆固醇（维持膜稳定性）以及聚乙二醇-脂质 conjugates（通过减少调理素作用和清除率来延长循环时间）。这些组分可自组装形成纳米级囊泡，既能保护遗传物质免遭酶降解，又能促进细胞高效摄取。目前，越来越多采用LNP配方的mRNA疗法临床项目正广泛布局于传染病、肿瘤及罕见遗传病等领域，这进一步支持将该技术拓展至体内CAR-T细胞工程化改造。

2025年《新英格兰医学杂志》一篇研究描述了一种封装CD19-CAR mRNA的CD8靶向LNP制剂，在这项首次人体试验中，输注后六小时内即观察到外周B细胞的完全清除，为体内CAR-T疗法治疗系统性红斑狼疮的可行性提供了有力的临床证据。这一概念验证为将体内CAR-T策略拓展至自身免疫病及其他免疫介导疾病奠定了基础。

体内CAR-T在临床试验中的初步验证

尽管尚无产品正式上市，但近年来，全球范围内体内CAR-T的临床数据密集公布，初步验证了其卓越的疗效与安全性。

多发性骨髓瘤

华中科技大学同济医学院附属协和医院血液科团队在复发/难治性多发性骨髓瘤的初步研究中，4例患者实现了100%的客观缓解率，其中2例达到严格完全缓解。

B细胞淋巴瘤/白血病

国内济因生物的早期数据显示，其CD19靶向体内CAR-T使一名高肿瘤负荷的复发难治弥漫性大B细胞淋巴瘤患者在给药1个月后获得了完全缓解。

实体瘤

实体瘤一直是CAR-T疗法的“硬骨头”。2025年11月，CREATE Medicines公司公布了其产品MT-302（一种mRNA-LNP编码的TROP2靶向体内CAR疗法）的I期临床数据。在27例晚期TROP2阳性实体瘤患者中，该疗法显示了可控的安全性，并在一位乳腺癌患者身上确认出现部分缓解。这首次证明了体内CAR技术有望攻克实体瘤。

系统性红斑狼疮（SLE）

2025年9月，中国团队在《新英格兰医学杂志》上发表了里程碑式的研究。虹信生物的HN2301（基于mRNA-LNP的体内CD19 CAR-T）治疗了5例难治性红斑狼疮患者。单次输注后6小时，患者外周血中就能检测到CAR-T细胞；接受中剂量治疗的患者，其致病性B细胞被完全清除，疾病活动指数显著下降，且未观察到神经毒性作用或其他严重不良事件。

结语

从等待数周的体外定制，到当天注射的体内编程；从百万一针的天价治疗，到普惠可及的医疗选择，In Vivo CAR-T不仅是一项技术创新，更是对“生命至上”医疗理念的深刻践行。随着这一技术的成熟与普及，癌症治疗的距离正在被无限拉近，更多患者将迎来高质量长期生存的曙光。随着这一技术的成熟与普及，癌症治疗的距离正在被无限拉近，更多患者将迎来高质量长期生存的曙光。