本文来源：中华医学杂志, 2024,104(22) : 2087-2091. 本文 作者：袁洋，解放军总医院第五医学中心肿瘤医学部，北京　100071；江泽飞，解放军总医院第五医学中心肿瘤医学部，北京　100071 随着技术的进步、新型抗肿瘤药物的研发，乳腺癌已经进入了精细分类、精确分层治疗时代。细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）抑制剂在激素受体（HR）阳性乳腺癌、免疫检查点抑制剂在三阴性乳腺癌（TNBC）以及新型抗人表皮生长因子受体2（HER2）抗体药物偶联物（ADC）在HER2阳性乳腺癌中的应用，显著改善了乳腺癌的预后，改变了临床实践和治疗格局。新靶点药物的研发、获益人群的筛选、标准治疗失败后的探索，使得乳腺癌的治疗逐渐精准和优化。2023年各分型早期和晚期乳腺癌取得了一系列研究成果，本文对重要的研究进展总结如下。 一、早期乳腺癌 1.HR阳性乳腺癌辅助CDK4/6抑制剂强化治疗新选择：伴中高复发风险的HR阳性HER2阴性（HR+HER2-）早期乳腺癌，可以通过同步强化、延长内分泌治疗降低复发风险。Monarch E研究证实，对于淋巴结转移≥4个，或淋巴结转移1~3个伴随肿块≥5 cm、组织学3级、Ki-67≥20%任一危险因素的HR+HER2-早期乳腺癌，辅助内分泌治疗基础上联合阿贝西利2年，显著降低复发风险。与单用内分泌治疗相比，联合阿贝西利组的2年和4年无浸润生存（iDFS）率的绝对获益分别是3.5%和6.4%。2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会议更新的随访结果显示，阿贝西利组的5年iDFS绝对获益增大至7.6%。该结果提示术后5年高复发风险期内，阿贝西利辅助强化治疗可以为患者带来持续、稳定的iDFS获益。 2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议报告了瑞波西利应用于HR+HER2-乳腺癌辅助强化治疗的NATALEE研究结果。研究显示，在来曲唑或阿那曲唑（男性或绝经前女性联合戈舍瑞林）基础上联合瑞波西利，显著降低伴复发风险因素的早期乳腺癌患者的复发风险（3年iDFS率90.4%比87.1%，HR=0.748，P=0.001），3年iDFS率绝对获益3.3%。NATALEE研究采用瑞波西利400 mg剂量疗程3年，与晚期乳腺癌600 mg剂量相比，有更好的安全性和耐受性。研究纳入了ⅡB~Ⅲ期，以及ⅡA期N0合并复发风险因素（组织学3级，组织学2级伴Ki67≥20%或基因检测高风险）的患者，该研究结果为高危患者CDK4/6抑制剂辅助强化治疗再添新证据、新选择，也为中危患者提供了辅助强化治疗的机会。 2.HER2阳性乳腺癌新辅助治疗新选择：HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗以化疗联合抗HER2靶向治疗为主。NeoSphere研究奠定了新辅助曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗（曲帕双靶）标准治疗的地位。TRAIN-2研究紫杉醇、卡铂联合曲帕双靶（TCbHP）方案获得了与含蒽环方案相似的病理学完全缓解（pCR）率，而不良事件发生率更低，成为HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的1级推荐。一项由中国学者发起的PHEDRA研究，评估了多西他赛、曲妥珠单抗新辅助治疗基础上联合吡咯替尼的疗效和安全性，结果显示联合吡咯替尼显著提高pCR率（41.0%比22.0%，P<0.000 1），毒性可控。该研究为吡咯替尼应用于her2阳性新辅助治疗提供了证据支持。吡咯替尼尚缺乏辅助治疗的适应证，对于术前应用吡咯替尼新辅助治疗的患者，术后需结合临床和病理疗效，遵循指南选择合理的辅助治疗方案。 抗her2靶向药物的联合应用提高了her2阳性乳腺癌新辅助治疗的pcr率，使得化疗降阶成为可能。helen-006研究是一项探索新辅助阶段去除卡铂的前瞻性ⅲ期临床研究，2023年圣安东尼奥乳腺癌会议（sabcs）报告的结果显示，白蛋白紫杉醇周疗18周联合曲帕双靶的pcr率显著高于多西他赛、卡铂联合曲帕双靶6周期（66.3%比57.6%，p="0.021）。该研究为HER2阳性乳腺癌新辅助治疗提供了化疗降阶可行的证据。" 3.tnbc免疫治疗证据更充分：tnbc的新辅助治疗以蒽环、紫杉类为主。近年来，研究者们探索了免疫检查点抑制剂在tnbc新辅助治疗中的疗效和安全性。keynote-522研究在紫杉类联合卡铂序贯蒽环联合环磷酰胺（tp-ac）化疗基础上联合程序性细胞死亡受体1（pd-1）抑制剂帕博利珠单抗，获得了pcr和无事件生存（efs）双终点的显著获益，改变了早期tnbc的临床实践。2023年sabcs更新报告结果显示，联合帕博利珠单抗组和化疗组的5年efs率分别是81.3%和72.3%。探索性分析提示，无论是否达pcr，辅助阶段继续帕博利珠单抗可以持续为患者带来efs获益。 ctrio研究是基于中国人群开展的tnbc新辅助免疫治疗的临床研究，2023年asco大会报告的研究结果显示，白蛋白紫杉醇联合卡铂（tp）新辅助联合pd-1抑制剂替雷利珠单抗治疗的pcr率达56.5%（35 62），为早期tnbc免疫治疗的应用提供了新证据和新的药物选择。 细胞程序性死亡配体1（pd-l1）抑制剂阿替利珠单抗应用于早期tnbc新辅助治疗的impassion 031研究显示，蒽环、紫杉类新辅助化疗基础上联合阿替利珠单抗，显著提高pcr率（58.0%比41.0%，p="0.004" 4），无论pd-l1表达如何均观察到治疗获益。2023年esmo会议更新结果显示，阿替利珠单抗组pcr的获益转化为efs、无病生存期（dfs）和总生存期（os）数值上的获益。该研究证明了阿替利珠单抗在tnbc新辅助治疗中的疗效，可能成为新的免疫治疗选择。需要注意的是，阿替利珠单抗在tnbc新辅助治疗中的研究结果并不一致，临床实践中需根据临床研究的纳入人群、联合的化疗方案和数据结果进行合理选择。 免疫药物选择日益丰富，免疫相关不良反应仍是需要关注的问题。临床实践中需根据个体情况权衡获益和风险，合理选择治疗方案，及时识别并积极处理免疫相关不良反应。 二、晚期乳腺癌 1.HR阳性晚期乳腺癌新策略新靶点：基于系列研究结果，内分泌联合CDK4/6抑制剂已经成为HR阳性晚期乳腺癌的首选治疗方案。CDK4/6抑制剂失败后的治疗选择包括内分泌联合另一种CDK4/6抑制剂、内分泌联合其他靶向药物、化疗、新型ADC，以及新型选择性雌激素受体降解剂（SERD）。CDK4/6抑制剂失败后治疗策略的优化、新靶点药物的研发是临床研究的热点。 CDK4/6抑制剂失败后再使用，部分患者仍可获益。现有临床研究数据显示，再使用仍可获益的CDK4/6抑制剂包括阿贝西利和瑞波西利。MAINTAIN研究结果显示既往CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗失败后，与单用内分泌组相比，内分泌联合瑞波西利治疗组的无进展生存期（PFS）显著延长（5.29个月比2.76个月，HR=0.57，P=0.006）。笔者团队开展的真实世界研究结果显示，哌柏西利失败后阿贝西利组的PFS显著优于西达本胺组（5.0个月比2.0个月；HR=0.44，P