本文来源：中华全科医师杂志, 2024,23：网络预发表.
药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是指由化学药品、生物制品、中成药等药品，以及中药材、天然药物、保健品、膳食补充剂等产品，或其代谢产物乃至其辅料、污染物、杂质等所导致的肝损伤。基层医疗机构所管理的患者中，普遍存在老年患者较多、多种疾病并存、多药联合治疗的现状，都可能增加DILI的发生风险。而且，对肝损伤机制、风险因素和临床表型等认识的局限，以及缺乏特异性诊断生物标志物和有效干预措施，使DILI的及时识别、建立诊断、预后预测、临床管理和风险防范面临巨大挑战。
2018年，中华医学会受国家卫生健康委员会基层卫生司委托组织制定系列基层常见疾病诊疗指南，其中《药物性肝损伤基层诊疗指南（2019年）》刊载于《中华全科医师杂志》，是第一部由全科医学专家参与制定的面向基层的药物性肝损伤诊疗指南。5年来，关于DILI诊治的内容有了更多的循证医学证据。为进一步加强基层医疗机构医务人员对DILI的认识，帮助其及时识别、规范诊治和管理DILI并更新其对DILI的认识，我们开展了指南的更新修订工作。制定组专家根据最新研究进展提供的循证医学证据，并以《中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）》和《药物性肝损伤基层诊疗指南（2019年）》为指导编写了本部《中国药物性肝损伤基层诊疗与管理指南（2024年）》（以下简称“本指南”）。
鉴于DILI诊断和鉴别诊断的复杂性和困难性，DILI的特殊表型、慢性肝病基础上的DILI和药物导致的病毒性肝炎再激活等问题，不在本指南中阐述，可参考《中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）》的管理建议。本指南无法涵盖或解决临床实践中DILI诊疗的所有问题，也非强制性标准。因此，基层医疗机构的医务人员应充分了解相关研究证据，做出合理诊疗决策。本指南适用于基层医疗机构全科、消化内科、感染科、肝病科等医务人员使用，且将根据研究进展适时更新。
本指南的制定遵循国内外权威学术组织制定指南的基本流程和程序，所有执笔专家均签署了利益冲突声明。采用英国牛津大学循证医学中心证据分级和推荐标准（2011年版）进行证据评估（表1）。在指南各部分前列出了相应推荐意见。此外，为帮助基层医师阅读学习，在附录部分列出了相关名词解释（附录1）。
第一部分 可导致肝损伤的药物和信息
推荐意见
处方时可通过LiverTox（www.livertox.org）和Hepatox（www.hepatox.org）网络平台了解可导致肝损伤的药物信息。（4，B）加强中药、保健品和膳食补充剂所致肝损伤的科学宣教，避免不合理使用和民众自行采集、购买和服用中药，尤其是非药食同源的中药。（4，C）·
1.可导致肝损伤的药物有哪些？
可导致肝损伤的药物有1 000种以上，LiverTox（www.livertox.org）和Hepatox（www.hepatox.org）网站有详细记载。基层医疗机构中广泛应用的一些药物，如抗感染药物（含抗结核药）、非甾体类抗炎药、中枢神经系统药物和心血管系统药物（如降脂药等），是导致肝损伤的主要病因；近年广泛应用的靶向和免疫治疗等新型抗肿瘤药也可导致肝损伤。因此，基层医务人员在面对使用上述药物的患者时，应提醒患者注意监测其肝损伤情况。
2.中药、保健品和膳食补充剂会引起肝损伤吗？
中药、保健品和膳食补充剂可导致肝损伤，其导致肝毒性的原因复杂。目前报道引起肝损伤的常见中药有何首乌、雷公藤、淫羊藿、补骨脂、千里光、黄药子、菊三七等及其汤药或成药，见附录2。需要特别注意的是，一些特定的中药可以导致特殊表型的急性DILI，如土三七可导致肝脏血管损伤引起肝窦阻塞综合征；另外，有含绿茶提取物、藤黄果等成分或酵素成分的保健品和膳食补充剂造成肝损伤的报道。基层医务人员应避免不合理用药，并加强科学宣教，避免民众自行采集、购买、服用中草药。
第二部分 DILI的风险因素
3.DILI的风险因素有哪些？
已知的风险因素可归纳为药物和患者个体相关两大类，见图1。目前尚无充分的证据表明已报道的风险因素可增加所有药物导致肝损伤的风险。然而，一些风险因素可能会增加某些特定药物的肝损伤风险，遗传易感性可能是重要的决定因素。基层医疗机构中，老年和多病共存患者较多，多药联合治疗的现象普遍，应特别注意药物相互作用、多风险因素叠加导致的肝损伤风险。
注：HLA 人类白细胞抗原；DNA 脱氧核糖核酸
▲图1 药物性肝损伤的风险因素
第三部分 DILI的临床分型和临床表型
推荐意见
临床医生应计算R值明确疑似急性DILI患者的临床分型。以疑似DILI事件的首次异常肝脏生物化学检查结果计算，R值=[丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）实测值/ALT的正常值上限（upper limit of normal，ULN）]/[碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）实测值/ALP的ULN]。（2，C）
4.DILI如何进行分型？
实践中常用的急性DILI分型是基于肝脏生物化学异常模式，通过计算R值，急性DILI可分为：（1）肝细胞损伤型：R≥5；（2）胆汁淤积型：R≤2；（3）混合型：2<R<5。R值通常以急性DILI事件首次可获得的异常肝脏生物化学检查结果计算。R值=[ALT实测值/ALT的ULN]/[ALP实测值/ALP的ULN]。
对于疑似急性DILI患者，临床医生可通过计算R值快速判断患者的急性DILI是以ALT或天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）显著升高为主要表现的肝细胞损伤型，还是以ALP显著升高为主要表现的胆汁淤积型，抑或是ALT或AST和ALP均显著升高的混合型。这对临床医生在建立DILI诊断时更有效地做出鉴别诊断，尽快排除可表现为相同表型的其他病因，具有框架性的指导意义。3种类型急性DILI的比较见表2。
此外，根据发病机制DILI可分为固有型、特异质型和间接型。尽管多数药物以某一特定机制导致肝损伤，但有的药物可通过不同机制对不同个体造成损伤，如他汀类药物可通过固有型、特异质型和间接型的不同机制导致肝损伤。三者的定义见附录1，临床特点、典型药物等可参见《中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）》。
5.DILI的临床表型包括哪些？
DILI的临床表型复杂，包括急性、亚急性、慢性肝损伤类型，还包括一些特殊的临床表型。见表3。
第四部分 DILI的临床表现
6.DILI有特异性的临床表现吗？
DILI的临床表现无特异性，与其他各种急、慢性肝病类似。部分患者可伴或不伴不同程度的乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适等非特异性消化道症状。
急性起病的肝细胞损伤型患者，轻者可无任何症状；重者则可出现黄疸，如全身皮肤和巩膜黄染、尿色加深等表现。胆汁淤积明显者可出现黄疸、大便颜色变浅和瘙痒等表现。
进展为急性或亚急性肝衰竭者则可出现黄疸、凝血功能障碍、腹水、肝性脑病等相关症状。
特殊表型患者，可呈现不同的临床表现，如伴嗜酸粒细胞增多和系统症状的药物反应患者可出现发热、皮疹等肝外症状。
第五部分 DILI的监测、 诊断和鉴别诊断的常用检查
推荐意见
用药前和服药期间的常规监测中，至少应检查ALT、AST、ALP、γ-谷氨酰转移酶（gamma-glutamyltransferase，GGT）、总胆红素（total bilirubin，TBil）、直接胆红素（direct bilirubin，DBil）、白蛋白，必要时应加测凝血酶原时间或国际标准化比值（international normalized ratio，INR）。（3，B）
·
7.DILI监测、诊断和鉴别诊断的常用实验室、影像学和组织学检查有哪些？
完整的肝脏生物化学检查是治疗前评估和定期监测的重要措施，常用的肝脏生物化学检查指标及可能的临床意义见附录3。用于DILI诊断的常用实验室、影像学和组织学检查见表4。超声、X线、计算机断层摄影术（computed tomograpy，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）是包括DILI在内各种肝脏疾病诊断或鉴别诊断的常用影像学检查手段，所有疑似DILI患者应行腹部超声常规检查进行初步排查，其他影像学检查应视患者的具体情况而定。
DILI缺乏特征性组织学改变，通常情况下，无法仅依靠组织病理学独立做出诊断，病理学提示的损伤类型和严重程度需紧密结合临床表现、用药史和实验室检查等作出诊断。肝活组织检查可提供肝损伤组织学类型、范围及严重程度等信息，在鉴别诊断时具有重要价值。
第六部分 DILI的筛查和疑似患者发现
推荐意见
应主动筛查和监测下列患者（5，B）：1. 应用已知具有肝毒性风险药物的患者；
2. 存在已知风险因素而又需使用特定药物者；
3. 多药联合或合并治疗患者；
4. 老年患者；
5. 曾发生过免疫介导的DILI患者；
6. 伴有基础肝病的患者。
下述情况应怀疑DILI的可能（5，B）：1. 用药后出现肝酶显著升高或出现非特异性肝病相关症状者；
2. 基线肝酶异常者，用药后出现肝酶较可获得的基线平均水平升高超过1倍；
3. 不明原因肝损伤或肝病。药物应用史不明确者应详细追问是否存在可疑药物、保健品、膳食补充剂或化学毒物暴露史。
8.需要对哪些患者加强监测和筛查，以及早发现疑似DILI患者？
应对下列患者加强监测和筛查：
（1）应用已知具有潜在肝毒性风险药物的患者，如抗肿瘤、抗结核、抗感染、他汀类药物等；
（2）存在已知风险因素而又需使用特定药物者；
（3）可能存在药物相互作用的多药联合或合并治疗患者；
（4）老年患者；
（5）曾发生过免疫介导的DILI患者；
（6）伴有基础肝病（如乙型病毒性肝炎、脂肪性肝病、酒精性肝病、肝硬化等）的患者。
9.什么情况应怀疑DILI的可能性？
用药后的监测中如出现ALT、AST、ALP、GGT、TBil等肝酶1项或多项指标水平显著升高，或出现非特异性肝病相关症状者，排除肝损伤的其他常见病因后，应怀疑DILI的可能性。疑似DILI患者的及时发现流程见图2。
注：ALT 丙氨酸转氨酶；ULN正常值上限；ALP 碱性磷酸酶；TBil 总胆红素；HDS 膳食补充剂；DILI 药物性肝损伤
▲图2 疑似DILI患者的发现流程
需注意的是，临床上的部分DILI患者可能并无非特异性肝病相关症状，只是在常规监测中发现肝酶水平升高，因此，基层医务人员不应仅根据患者是否出现相应症状来识别疑似的DILI患者，应同时结合监测中的肝酶水平是否显著升高来早期识别疑似患者。
第七部分 疑似DILI患者的病史采集
推荐意见
疑似DILI患者，需采集的病史信息应至少足以评估：1.可疑药物的使用是否和疑似DILI事件存在明确、合理的时效关系；
2.可疑药物和/或同类药物的既往应用史及反应；
3.是否存在和疑似DILI事件有明确、合理时效关系的其他合并用药；
4.是否能排除肝损伤其他病因；
5.停用可疑药物后的反应等。（4，B）
10.为建立正确的诊断，疑似DILI患者至少需采集哪些病史信息？
DILI事件通常发生于使用了某一特定可疑药物的6个月内，但也有例外。明确可疑药物的使用与肝损伤事件存在明确、合理的时效关系，仅是建立DILI诊断的第一步，尚需综合其他信息才能明确肝损伤的真正病因，如需评估或排除合并肝胆系疾病（急性病毒性肝炎、伴随的基础肝病、胆道疾病等）和其他全身性疾病造成肝损伤，以及其他合并用药造成肝损伤等的可能性；需了解可疑药物和/或同类药物的既往应用史及反应；需了解停用可疑药物后的反应等。鉴于患者通常不会主动告知，临床医生应对疑似DILI患者仔细了解、询问与DILI事件可能存在时效关系的其他各种化学药品、生物制剂、中草药和保健品等应用史，以及可能的化学毒物接触或暴露史，临床上的少数病例可能通过吸入、外用等途径导致肝损伤。上述信息只有通过详细的病史采集（包括可疑药物应用史）才能获得。详细的病史采集对评估因果关系、最终建立DILI诊断至关重要。
对所有疑似DILI患者，至少需采集的病史信息包括：人口学资料、饮酒史、过敏史、可疑药物信息、合并用药、疑似DILI事件的相关病史、伴随疾病、既往肝损伤史，见表5。
第八部分 DILI的诊断和鉴别诊断
推荐意见
诊断急性DILI时，肝脏生物化学指标的阈值需达到下列3个标准之一：1.ALT≥5×ULN；
2.ALP≥2×ULN（尤其是伴随GGT升高且排除骨骼疾病引起的ALP水平升高）；
3.ALT≥3×ULN同时TBil≥2×ULN。（4，B）
所有疑似DILI患者应常规行腹部超声进行初步排查。其他影像学手段CT/MRI、磁共振胰胆管造影（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）/内镜下逆行胰胆管造影术（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP），视患者的具体情况而定。（3，B）ALT显著升高的疑似肝细胞损伤型或混合型者，需常规排除急性甲型、乙型、丙型、戊型等病毒性肝炎和自身免疫性肝炎。ALP/GGT显著升高的疑似胆汁淤积型者，需常规排除胆道疾病和原发性胆汁性胆管炎。少见病因视患者具体情况选择排查。（4，B）下述情况建议进行肝活组织检查：1.其他竞争性病因无法排除；
2.停用可疑药物后肝酶仍持续升高，或ALT在30~60 d、ALP在180 d内，未下降>50%者；
3.持续肝酶升高超过180 d者；
4.伴随基础肝病，病因无法甄别者；
5.器官移植后出现的肝损伤。（4，B）
长期、反复肝酶轻度升高的患者，不明原因慢性肝损伤或肝硬化患者，在排除其他常见病因后，需警惕慢性DILI的可能性，应详细询问药物或化学毒物暴露史。（4，B）推荐RUCAM量表作为因果关系评估的主要方法。在疑似两种或多种可疑药物导致的肝损伤，疑似中药、保健品和膳食补充剂导致的肝损伤，疑似慢性肝病基础上的DILI等场景中，建议结合专家意见进行因果关系评估。（3，B）·
11.DILI的诊断原则是什么？
DILI的诊断缺乏特异性生物标志物，目前仍是基于详细的病史采集、临床症状和体征、血清生物化学指标、影像学和组织学等排他性策略。根据药品不良反应/事件关联性评价的原则，建立诊断最终很大程度上依赖于：
（1）药物暴露或停药与肝脏生物化学的改变有明确、合理的时效关系；
（2）肝损伤的临床和/或病理表现与可疑药物已知的肝毒性一致；
（3）停药或减少剂量后肝损伤显著改善或恢复正常；
（4）再次用药后肝损伤再次出现；
（5）排除了肝损伤的其他病因和基础肝病的活动或复发，且无法用其他合并用药、治疗手段和原发疾病进展来解释。
DILI的总体诊断思路见图3。
▲图3 药物性肝损伤的总体诊断思路
12.如何进行鉴别诊断？
疑似DILI患者排除其他病因的鉴别诊断策略，可根据肝损伤的临床类型，优先排查表现为相同肝损伤类型的其他常见肝病。必要时，应考虑肝活组织检查以获得利于鉴别诊断的重要信息。DILI的诊断和鉴别诊断流程见图4。
注：DILI 药物性肝损伤；ALT 丙氨酸转氨酶；ALP 碱性磷酸酶；ULN 正常值上限；HAV 甲型肝炎病毒；HBV 乙型肝炎病毒；HCV 丙型肝炎病毒；HEV 戊型肝炎病毒；AIH 自身免疫性肝炎；PBC 原发性胆汁性胆管炎；CMV 巨细胞病毒；EBV EB 病毒；HSV 人类疱疹病毒；PSC 原发性硬化性胆管炎
▲图4 DILI的诊断和鉴别诊断流程
13.诊断急性DILI时，异常的肝脏生物化学指标需要达到一定的阈值吗？
诊断急性DILI时，肝脏生物化学阈值需达到下述标准之一：
（1）ALT≥5×ULN；
（2）ALP≥2×ULN（尤其是伴随GGT升高且排除骨骼疾病引起的ALP水平升高）；
（3）ALT≥3×ULN同时TBil≥2×ULN。
上述肝脏生物化学阈值标准仅适用于急性DILI的诊断，不适用于慢性和特殊表型DILI的临床诊断。对于未达上述阈值标准而因果关系评估为药物引起者，可界定为药物引起的肝脏生物化学指标异常，尽管多数情况下是一种适应性反应，通常不会导致严重的肝损伤，异常的指标甚至可自行恢复正常，但对这些患者应加强监测和随访，以了解其演变和预后。
14.慢性DILI的诊断依据是什么？
药物导致的慢性肝脏炎症、肝纤维化、肝硬化或门静脉高压等的实验室、影像学和组织学证据，是慢性DILI的诊断依据。长期、反复肝酶水平轻度升高的患者，在排除其他病因后，应警惕药物导致慢性DILI的可能性，医务人员应详细询问药物或化学毒物暴露史。
慢性DILI的部分患者，即使已停用了可疑药物或脱离了化学毒物的暴露环境，仍可能进展为不同程度的肝纤维化甚至肝硬化，成为隐源性肝硬化的重要病因。临床上的部分病例可能以不明原因慢性肝损伤/慢性肝炎甚至肝硬化首诊。
15.何时应考虑肝活组织检查？
下述情况时建议进行肝活组织检查：
（1）其他竞争性病因无法完全排除，尤其是自身免疫性肝炎仍无法排除而且考虑采用免疫抑制治疗。
（2）停用可疑药物后，如果肝脏生化指标持续升高或有肝功能恶化的征象；停用可疑药物后，肝细胞损伤型患者的ALT峰值水平在30~60 d未下降>50%，或胆汁淤积型患者的ALP峰值水平在180 d内未下降>50%。
（3）如果肝脏生物化学指标异常持续超过180 d，临床怀疑存在慢性肝病和慢性DILI者。
（4）疑似慢性肝病基础上的DILI，病因无法甄别者。
（5）肝移植、骨髓移植等器官移植后出现的肝损伤。
16.需要用什么方法进行因果关系评估？
在排除了肝损伤的其他常见病因后，应对疑似DILI患者进行因果关系评估。因果关系评估是界定肝损伤是否由药物引起，建立DILI诊断的关键和必要步骤。
RUCAM因果关系评估量表（附录4）可对疑似患者提供系统性、框架性评估指导意见，可作为临床实践中的主要方法。
17.什么情况下应结合专家意见进行因果关系评估？
在中药、保健品、膳食补充剂、多种可疑药物和伴随基础肝病的DILI等临床场景中，Roussel Uclaf 因果关系评估法（the Roussel Uclaf Causality Assessment Methord，RUCAM）量表的可靠性可能降低，机械应用可能会造成误诊或漏诊，应结合其他工具如专家意见进行综合评估。专家意见通常是由专业的、对肝损伤诊治经验丰富的消化科、肝病科专家承担，基层医疗机构可通过转诊或会诊对疑难病例进行协助评估、诊断。专家意见因果关系评估标准可参照下述标准：明确：可能性>95%；极可能：可能性75%~95%；很可能：可能性50%~74%；可能：可能性25%~49%；不太可能：可能性<25%。
第九部分 避免再次应用可疑药物
推荐意见
严格避免通过再激发验证DILI的诊断，并强烈建议临床医生提醒患者避免再次应用致肝损伤的可疑药物，尤其初次应用后导致了较为严重的肝损伤。（4，A）
18.肝损伤恢复后，是否能再次使用导致肝损伤的可疑药物以验证诊断的准确性？
当患者在使用某一特定药物后出现了肝损伤，再次使用后再次引起肝损伤，且再次肝损伤时的ALT>3×ULN，称之为再激发阳性。
再激发阳性几乎可以明确DILI的诊断，但是，其具有潜在的严重后果，可能会导致快速、更严重的再次肝损伤甚至急性肝衰竭，尤其是对于首次的药物暴露已导致严重肝损伤，如符合海氏法则的患者，或者由免疫反应或免疫介导为基础的肝损伤患者。因此，临床医生应严格避免通过再激发来验证DILI的诊断。
第十部分 严重程度评估
19.DILI的严重程度应如何评估？
可按以下国际DILI专家工作组标准，对肝损伤的严重程度进行评估：
1级（轻度）：ALT≥5×ULN或 ALP≥2×ULN且TBil<2×ULN；
2级（中度）：ALT≥5×ULN或 ALP≥2×ULN且TBil≥2×ULN，或有症状性肝炎；
3级（重度）：ALT≥5×ULN或 ALP≥2×ULN且TBil≥2×ULN，或有症状性肝炎并达到下述任何1项：
（1）INR≥1.5；
（2）腹水和/或肝性脑病，病程<26周，且无肝硬化；
（3）DILI导致的其他器官功能衰竭；
4级（致命）：因DILI死亡，或需接受肝移植才能存活。
第十一部分 标准诊断格式
20.DILI的标准诊断格式包括哪些要素？
完整的DILI诊断应包括诊断名称、临床类型、病程、RUCAM评分结果或专家意见评估结果、严重程度分级。
诊断举例：
药物性肝损伤，肝细胞损伤型，急性，RUCAM 9分（极可能），严重程度3级。
药物性肝损伤，胆汁淤积型，慢性，RUCAM 7分（很可能），严重程度2级。
药物性肝损伤，肝细胞损伤型，急性，RUCAM 4分（可能），专家意见：极可能，严重程度3级。
第十二部分 急性DILI的预后预测和随访
推荐意见
急性DILI患者，可用海氏法则预测并识别具有重症化倾向发生急性肝衰竭风险的患者。急性损伤后的6个月仍未恢复者和胆汁淤积型患者，损伤慢性化或延迟恢复的风险增加。（3，B）对所有急性DILI患者，应坚持随访到肝损伤恢复正常，或达到相应的临床结局事件，如转化为慢性肝损伤、肝衰竭、接受肝移植或死亡等。（4，C）·
21.急性DILI的预后？
急性DILI事件的预后和自然史可呈现不同的临床结局，包括：
（1）肝损伤完全恢复：及时停用可疑药物后，在 6个月内或更长时间的随访中，急性DILI事件导致的肝损伤完全恢复，肝酶恢复正常或基线水平，预后良好，这是多数急性DILI患者的临床结局。
（2）发生急性肝衰竭或致死性事件：少数患者病程中可出现重症化或病情恶化，进展为急性肝衰竭需接受肝移植治疗，甚至导致死亡等致死性不良临床结局。约10%符合海氏法则的急性DILI患者具有进展为急性肝衰竭的风险。
（3）演变为慢性DILI或延迟恢复：部分患者在急性DILI事件发生后，可呈现慢性化表现，最终演变为慢性DILI，作为其临床结局。急性DILI事件后的6个月或1年，肝脏生物化学指标仍未恢复至正常或基线水平，提示急性肝损伤可能转化为慢性或肝损伤延迟恢复。高龄、血脂异常和急性发作时的严重程度，可能是肝损伤慢性化或延迟恢复的风险因素。胆汁淤积型DILI患者肝损伤慢性化或延迟恢复的风险更高，可能需要更长的时间恢复。
22.急性DILI患者，应如何随访？
对所有急性DILI患者，应坚持随访到肝损伤恢复或达到相应的临床结局事件（如慢性化、急性肝衰竭、接受肝移植和死亡等）。完整的肝脏生化检查是随访的主要手段，病情显著改善、稳定的患者，可1~2个月监测1次。随访中，即使肝酶已恢复正常或基线水平，也至少应随访到急性DILI事件后的半年或1年，以确认其转归。
如在半年或1年的随访后，患者的肝酶仍未恢复正常或基线水平，临床上考虑已转化成慢性DILI，在后续的随访中，除了定期完整的肝脏生化检查，还应定期进行影像学检查，如每3~6个月行腹部B超检查，有条件的医疗机构可每年进行肝脏瞬时弹性成像等检查，以评估肝纤维化的进展情况并及时发现肝硬化可能。
第十三部分 DILI的治疗
推荐意见
一旦发生DILI，应及时停用可疑药物。停药标准可参考美国食品药品监督管理局发布的药物临床试验中的细则。（4，A）药物性肝衰竭患者：建议转诊，应考虑肝移植治疗（2，B）；有条件的机构，人工肝可作为一种选择（4，C）；成人患者，建议尽早给予静脉注射N乙酰半胱氨酸（Nacetylcysteine，NAC）治疗（2，B）；门冬氨酸鸟氨酸可能有助于降低重症或肝衰竭患者的血氨水平（4，C）。糖皮质激素可用于由免疫介导的伴有超敏和自身免疫特征的DILI，以及免疫检查点抑制剂肝毒性的治疗（3，B）。不建议将其作为DILI的常规治疗手段。（4，C）异甘草酸镁和双环醇可用于治疗ALT明显升高的急性肝细胞损伤型或混合型DILI患者。（1，A）ALT/AST升高的轻、中度肝细胞损伤型DILI患者，合理选择甘草酸二铵、复方甘草酸苷等其他甘草酸类、水飞蓟素类、多烯磷脂酰胆碱、谷胱甘肽、护肝片和五灵胶囊（丸）等药物治疗（4，C）。不推荐2种或以上降低ALT为主的药物联合应用（4，B）。ALP升高的胆汁淤积型DILI患者，可选择熊去氧胆酸或S-腺苷蛋氨酸治疗。（4，C）在抗肿瘤药和抗结核药等高风险药物治疗中，不建议常规对每个患者预防性使用肝损伤治疗药物（2，B）。但对于有药物和患者个体高风险因素的人群，可考虑预防性使用（4，C）。·
23.DILI的治疗目标是什么？
DILI的治疗目标应包括：
（1）促进肝损伤尽早恢复；
（2）防止肝损伤的重症化或慢性化，避免急性肝衰竭或慢性DILI甚至肝硬化等终点事件的发生，最终降低由此导致的全因或肝脏相关死亡风险；
（3）减少DILI事件对原发疾病治疗的影响。
24.DILI的基本治疗原则是什么？
及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物，是针对肝损伤病因的最主要措施，也是DILI的最基本治疗原则。
25.何时应考虑停用可疑药物？
美国食品药品监督管理局制定了药物临床试验中的停药原则，出现下列情况之一应考虑停用可疑药物，在临床实践中可供参考：
（1）血清ALT或AST>8×ULN；
（2）ALT或AST>5×ULN，持续2周；
（3）ALT或AST>3×ULN，且TBil>2×ULN或INR>1.5；
（4）ALT或AST>3×ULN，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸粒细胞增多（>5%）。
26.药物性急性肝衰竭如何治疗？
如患者的肝损伤达到3级（重度）的标准，提示可能发生药物性急性肝衰竭，急性肝衰竭的患者建议尽快转诊。肝移植是目前最有效的治疗手段。门冬氨酸鸟氨酸可能有助于重症或肝衰竭患者的高血氨治疗]。人工肝可提高无移植生存率，在有条件的基层医疗机构可作为一种选择。NAC是被美国食品药品监督管理局批准用来治疗对乙酰氨基酚引起的固有型DILI的唯一解毒药物。目前，NAC静脉注射被普遍接受用于药物导致急性肝衰竭的成人患者的治疗，且应尽早使用，建议推荐用法：50~150 mg·kg-1·d-1。儿童患者不推荐NAC治疗。
27.糖皮质激素是否能用于DILI的治疗？
糖皮质激素在DILI治疗中的常规应用，尚缺乏高级别循证医学证据支持。因此，糖皮质激素不应成为DILI的常规治疗方案。确需应用时应严格掌握适应证，充分权衡可能的获益和风险。伴随超敏或自身免疫征象的免疫介导的DILI是糖皮质激素应用的指征，如伴嗜酸粒细胞增多和系统症状的药物反应、药物诱导的自身免疫样肝炎、免疫检查点抑制剂相关肝毒性，但其最佳剂量和疗程尚不清楚，需进一步研究。
28.急性肝细胞损伤型或混合型DILI患者，治疗药物应如何选择？
异甘草酸镁是目前唯一具有急性DILI适应证的药物。双环醇是首个开展治疗急性DILI适应证注册研究的口服药物。在随机对照试验研究中，异甘草酸镁和双环醇被证明可促进肝损伤恢复，有效降低急性患者的ALT和AST水平，促进ALT和AST水平恢复正常。因此，对于ALT显著升高的急性肝细胞损伤型或混合型DILI患者，推荐异甘草酸镁或双环醇治疗。
29.降低ALT水平的其他肝损伤治疗药物，是否可治疗肝细胞损伤型或混合型DILI患者？
其他肝损伤治疗药物对DILI的有效性证据多来自小样本随机对照试验或基于真实世界的回顾性研究，其确切疗效有待进一步研究提供的高级别循证医学证据证实。鉴于这些药物多具有良好的安全性，对于不伴黄疸的轻、中度肝细胞损伤型和混合型DILI患者，可合理使用甘草酸二铵、复方甘草酸苷等其他甘草酸类、水飞蓟素类、谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱等口服或静脉注射药物，以及国内广泛应用的中成药，如护肝片、五灵胶囊（丸）等，以降低ALT水平。
30.胆汁淤积型DILI患者，应选择哪些药物治疗？
尽管确切疗效有待高级别循证医学证据证实，胆汁淤积型DILI患者，尤其是严重或恢复缓慢的胆汁淤积型或混合型DILI患者可使用熊去氧胆酸或S-腺苷蛋氨酸治疗，用以降低ALP水平。
31. 2种及以上肝损伤治疗药物联合应用，是否疗效更好？
目前无证据显示2种及以上肝损伤治疗药物的联合应用有更好疗效，因此，不推荐2种及以上降低ALT为主的肝损伤治疗药物联合应用。尽管缺乏证据，但对于混合型DILI患者，选择一种以降低ALT为主的药物，同时选择另一种改善胆汁淤积表现的药物，是可接受的。
32.预防性应用肝损伤治疗药物是否会减少DILI发生风险？
在抗肿瘤药和抗结核药等高风险药物治疗中，预防性应用肝损伤治疗药物减少DILI发生的证据尚不充分，因此，不建议常规对每例患者预防性用药。但对于有药物和患者个体高风险因素的人群，如首次暴露后曾导致了肝损伤、伴有基础肝病或使用有明确证据会导致DILI的药物等，应在综合评估DILI发生风险的基础上，有选择地考虑预防性用药，应尽可能选择曾开展过较大样本量预防性研究和具有较好药物经济学证据的药物。
第十四部分 DILI的预防
推荐意见
处方时应评估或识别DILI的潜在风险因素或高风险患者，尽可能避免处方肝毒性药物，临床药师应加入治疗决策团队。加强针对公众的健康和合理用药教育，指导患者按药品说明书用药，纠正错误的用药习惯。（4，B）
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33.基层医务人员应如何减少DILI的发生风险？
基层医务人员在处方药物时应评估或识别DILI的潜在风险因素或DILI高风险患者，充分权衡获益/风险，尽可能避免处方肝毒性药物。治疗中应定期监测，及时识别疑似DILI患者。临床药师应加入治疗决策团队，对临床常见的DILI高风险处方定期反馈，以期有效指导临床，以确保符合药物配伍原则并避免配伍禁忌，避免药物-药物相互作用导致DILI风险增加。
34.哪些常见的错误用药习惯可能会增加DILI的风险？
错误的用药习惯可能会增加DILI风险。如茶类及咖啡饮料中含有的儿茶酚、咖啡因等可导致阿昔洛韦、喹诺酮类抗菌药等经细胞色素P450酶（cytochrome P450，CYP）CYP2E1代谢的药物浓度升高；西柚汁可导致免疫抑制剂、他汀类药物等经 CYP3A4 代谢的药物浓度升高。此外，多种不同品牌感冒药短时间内重复服用，导致对乙酰氨基酚摄入过量；饮酒后应用头孢类抗菌药物或用含酒精的饮料服药等错误用药方式，是导致肝损伤的常见原因，严重者可威胁生命。
35.基层医务人员如何指导患者减少DILI风险？
临床医生和药师应加强针对公众的健康和合理用药教育，指导患者按药品说明书合理用药，提醒患者避免自行服用有潜在肝毒性的药物，避免自行滥用保健品，避免民众自行采集、购买、服用中草药。确需使用有潜在肝毒性的药物，医务人员应充分告知可能的风险，提醒患者配合，定期监测肝脏生化，并及时向医生报告用药后出现的不适症状。
第十五部分 转诊/协助会诊
推荐意见
严格执行双向转诊制度，符合转诊或会诊协助诊治情况的，建议及时转诊或会诊协助诊治。（5，B）
36.何时应转诊或者会诊协助诊治？
鉴于不同基层医疗机构的定位、学科设置、医疗条件和人员配备等软硬件条件差异较大，应执行双向转诊制度。包括但不限于下列情况者，建议转诊或者会诊协助诊治：
（1）无病房条件的基层医疗机构，而肝损伤诊治又需住院的患者；
（2）无消化、肝病或感染科等学科设置，或缺乏肝病专业的医务人员，无法承担疑似DILI患者的诊治；
（3）基层医疗机构无条件开展疑似DILI患者诊断或鉴别诊断的相关检查，如用于鉴别自身免疫性肝炎的自身免疫性肝病相关的自身抗体检测、肝活检和ERCP/MRCP等；
（4）存在肝损伤的多种潜在病因如伴随基础肝病，或鉴别诊断有困难；
（5）多药联合治疗中出现的DILI，可疑药物无法确定；
（6）疑似慢性或特殊表型的DILI患者；
（7）无法承担乙型肝炎病毒再激活的诊治和管理，或抗病毒药物不可及；
（8）3级以上严重肝损伤患者；
（9）原发疾病治疗和肝损伤获益/风险评估有困难，尤其是重启针对原发疾病治疗时；
（10）无条件对疑似DILI患者采取指南推荐药物治疗或其他治疗手段；
（11）DILI伴肝外并发症，如伴皮疹、伴嗜酸粒细胞增多和系统症状的药物反应和肾脏损伤等，临床诊治有困难；
（12）无法承担疑似DILI患者诊治的其他情况。
中国药物性肝损伤基层诊疗与管理指南（2024年）制定专家组
组长：茅益民
副组长（按姓氏拼音排序）：郭晓燕 何英利 陆伦根 南月敏 谢青 杨长青 杨永峰 曾永毅 詹俊 赵卫峰
成员（按姓氏拼音排序）：蔡大川（重庆医科大学附属第二医院）；蔡庆贤（深圳市第三人民医院）；曹爱平（上海交通大学医学院附属仁济医院）；曹海芳（青海第四人民医院）；陈恩强（四川大学华西医院）；陈江（长兴县人民医院）；陈金军（南方医科大学南方医院）；陈军（深圳市第三人民医院）；陈立刚（厦门大学附属中山医院）；陈丽红（福建医科大学孟超肝胆医院）；陈林（诸暨市人民医院）；陈晓宇（上海交通大学医学院附属仁济医院）；陈展峰（石狮市医院）；丁洋（中国医科大学附属盛京医院）；丁雯瑾（上海交通大学医学院附属新华医院）；杜绍山（天津市津南医院）；杜一江（天水市第一人民医院）；段英伟（北京市什刹海社区卫生服务中心）；冯玫（山西白求恩医院）；傅蕾（中南大学湘雅医院）；郭春辉（江阴市人民医院）；郭晓燕（西安交通大学第二附属医院）；何英利（西安交通大学第一附属医院）；郝坤艳（解放军第八十一医院）；郝彦琴（山西医科大学第一医院）；黄婷婷（重庆市梁平区人民医院）；黄祖雄（福建医科大学孟超肝胆医院）；宦红梅（上海市闵行区古美社区卫生服务中心）；贾子会（高碑店市医院）；孔慜（北京市丰台区方庄社区卫生服务中心）；雷浩强（中山市黄圃人民医院）；李东良（解放军联勤保障部队第九〇〇医院肝胆内科）；李海（天津市西青医院）；李军（南京医科大学第一附属医院）；李磊（首都医科大学附属北京佑安医院）；李明（苏州市第五人民医院）；李庭红（天津市第三中心医院）；李异玲（中国医科大学附属第一医院）；李用国（重庆医科大学附属第一医院）；李政伟（神木市医院）；林振德（安溪县医院）；刘波（彰武县人民医院）；刘成海（上海中医药大学附属曙光医院）；刘家俊（厦门大学附属第一医院）；刘锦锋（西安交通大学第一附属医院）；刘士荣（曲阜市人民医院）；刘晓琳（苏州大学附属第一医院）；刘晓清（中国医学科学院北京协和医院）；吕述华（遂川县人民医院）；鲁晓岚（上海市浦东医院）；陆伦根（上海市第一人民医院）；陆忠华（江南大学附属无锡五院）；路青华（青海第四人民医院）；马岩（北京市朝阳区潘家园第二社区卫生服务中心）；马世武（解放军联勤保障部队第九二〇医院）；茅益民（上海交通大学医学院附属仁济医院）；苗静（天津市第二人民医院）；闵颖（通辽市传染病医院）；南月敏（河北医科大学第三医院）；牛庆慧（青岛大学附属医院）；牛涛（东西湖区人民医院）；牛中元（绥化市第一医院）；彭真（河南省人民医院感染科）；彭忠田（南华大学附属第一医院）；浦永兰（太仓市第一人民医院）；钱云松（宁波市第二医院）；乔路（武冈市人民医院）；屈莉红（同济大学附属东方医院）；饶建国（六安人民医院）；邵鸣（运城惠仁医院）；沈小明（嘉兴二院）；史玲（上海市普陀区卫生健康事务管理中心）；苏明华（广西医科大学第一附属医院）；孙伟（重庆医科大学附属巴南医院）；田勇（北京怀柔医院）；唐洁婷（上海交通大学医学院附属仁济医院）；王洪武（华中科技大学附属同济医院）；王琦（首都医科大学附属北京地坛医院）；王晓忠（新疆维吾尔自治区中医医院）；王永增（沈丘县人民医院）；魏学娟（北京市丰台区方庄社区卫生服务中心）；温晓玉（吉林大学白求恩第一医院）；吴浩（首都医科大学全科医学与继续教育学院）；吴晓鹭（厦门大学附属第一医院）；吴志学（丰县人民医院）；谢青（上海交通大学医学院附属瑞金医院）；谢松松（石河子大学第一附属医院）；谢雯（首都医科大学附属北京地坛医院）；辛晓恩（青海省第四人民医院）；薛建军（洪洞县人民医院）；杨长青（同济大学附属同济医院）；杨东亮（华中科技大学同济医学院附属协和医院）；杨丽（同济大学附属同济医院）；杨永峰（南京市第二医院）；杨亚云（蒙自市人民医院）；杨瑗（西安交通大学第一附属医院）；杨政（荆州市中心医院）；杨忠慧（太仓市第一人民医院）；游先念（金沙县人民医院）；曾永毅（福建医科大学孟超肝胆医院）；詹俊（中山大学孙逸仙纪念医院）；张军（宜兴人民医院）；张晶（首都医科大学附属北京佑安医院）；张清格（邢台市人民医院）；赵景民（解放军第五医学中心）；赵素贤（河北医科大学第三医院）；赵卫峰（苏州大学附属第一医院）；赵新颜（首都医科大学附属北京友谊医院）；郑丽青（福建医科大学孟超肝胆医院）；钟巍（上海交通大学医学院附属仁济医院）；周静平（厦门大学附属中山医院）；诸葛宇征（南京大学医学院附属鼓楼医院）；朱兰（上海市徐汇区斜土街道社区卫生服务中心）；朱月永（福建医科大学附属第一医院）；祝卫东（常熟市第二人民医院）；庄严（农安县人民医院）；邹正升（解放军第三〇二医院）
本指南执笔专家（按姓氏拼音排序）：
总执笔：陆忠华 茅益民 邵鸣 詹俊 赵卫峰
执笔专家：陈林；陈展峰；郭春辉；黄祖雄；贾子会；李海；刘波；刘晓琳；鲁晓岚；陆忠华；茅益民；苗静；牛庆慧；牛涛；彭忠田；浦永兰；屈莉红；沈小明；邵鸣；孙伟；唐洁婷；王洪武；薛建军；杨政；杨忠慧；杨亚云；詹俊；张清格；赵卫峰；钟巍；祝卫东
独立第三方证据评估组专家：兰州大学健康数据科学研究院（陈耀龙、贺洪峰、兰慧、刘辉、王子君、王玲、张海绒、张娟娟、赵俊贤）
本文编辑：白雪佳 刘岚
