本文来源：中华糖尿病杂志, 2024,16(4) : 377-382. 本文作者：陈燕铭 莫子健 谭莺 我国糖尿病的患病率约为12%，其中34%合并超重和肥胖。超重和肥胖对糖尿病的发生发展起着重要的推动作用，在“超重-肥胖-糖胖病”这条疾病发展路线上，最好的预防措施是减重。减重方法选择上需要循序渐进，首先采取生活及行为方式治疗，包括饮食改善、运动锻炼、行为干预等。生活及行为方式治疗是减重治疗的基础，但其减重作用有限，更多情况下需要借助药物和手术这两种减重效果更确切的手段。研究证实，减重代谢手术可以显著降低体重，同时改善代谢紊乱状态；近年应用于临床的新型降糖药物也呈现出明显的减重效果，为医患提供了更多的选择。新型降糖药物和减重手术如何选择，孰优孰劣？在不同的情况下，根据年龄、合并症的种类数量及严重程度，有针对性地选择治疗方式至关重要。我们对手术和药物治疗方法进行比较，以飨读者。 一、减重手术 减重手术通过改变胃肠解剖结构，使胃容积减小、食物摄入减少，而下丘脑食欲中枢相关神经反馈回路的调整，以及脑肠轴信号通路的改变，也进一步减少能量的摄入，使能量摄入与消耗负平衡，体重减轻，达到明显的减重效果。目前国内指南推荐的常规术式主要为袖状胃切除术（sleeve gastrectomy，SG）和Roux-en-Y胃旁路术（Roux-en-Y gastric bypass，RYGB）。根据中国肥胖代谢外科数据库2022年度报告，我国代谢手术患者选择最多的术式是SG，占比高达87.8%。美国2018年代谢手术患者中61%行SG。SG凭借与其他术式类似的减重幅度和血糖控制效果、更低的手术风险、较少的并发症发生率等优势逐渐成为主要选择术式。近几年，国内外也在开展和尝试新的减重手术术式，如胃袖状切除术联合单吻合口十二指肠-回肠旁路术（single anastomosis duodeno-ileal bypass with sleeve gastrectomy，SADI-S）、胃袖状切除术联合双通道术（sleeve gastrectomy with transit bipartition，SG-TB）、单吻合口胃旁路术（one anastomosis gastric bypass，OAGB）等，均表现出不同程度的减重和改善代谢的效果。 1.手术治疗的减重效果：减重代谢手术可以达到平均减重>15%并维持10年以上的治疗效果。单中心随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）STAMPEDE研究的结果显示，随访3年后发现减重代谢手术（17~23 kg）比常规内科治疗（5 kg）减重幅度更大，其中术后第1年降幅最大。Mingrone等随访10年的RCT结果显示，减重代谢手术术后10年减重幅度高达28%，远超过保守治疗的减重幅度（4.2%），其中减重疗效主要发生在术后6~12个月。Arterburn等报道，即使采取DPP研究和Look AHEAD研究中推荐的最严格的非手术干预减重手段，也无法达到减重代谢手术显著且长期的减重效果。Ikramuddin等发现，RYGB手术治疗组5年后的累积体重减轻率为22.9%，而常规内科治疗组为6.3%。采用新术式也能达到常规术式的减重幅度，一项纳入14项研究的荟萃分析显示，SADI-S术后1年平均减重21.5%~41.2%，并且2年内未发生明显体重反弹。一项RCT研究结果显示，SG-TB术后1年和2年受试者的平均体重指数（body mass index，BMI）较基线分别降低18.2%和24.2%，但受限于小样本量和较短的随访时间，未能反映SG-TB术后的长期疗效。 2.手术治疗的缺点：手术治疗虽然减重效果显著，但属于有创治疗，部分患者难以接受，且医院开展减重手术需要具备一定条件，手术也可能引起一系列并发症。减重代谢手术的术后并发症分为近期与远期并发症两类。近期并发症包括消化道漏、出血、静脉血栓栓塞、吻合口狭窄、内疝与肠梗阻等，远期并发症包括吻合口溃疡、倾倒综合征、胆管结石、营养不良、反流性食管炎等。死亡是减重代谢手术最严重的并发症，2022年我国的数据显示死亡病例数为3例（0.011%）。复胖也是减重治疗过程中存在的问题，2016年美国减重代谢外科学会对复胖的定义为术后18个月成功减重（多余体重减少率>50%）后体重出现增加。随着时间的推移，部分患者出现了术后复胖，对120例减重手术后的患者进行平均4.8年的随访发现，患者的复胖率为35.6%。 二、新型降糖药物减重 目前新型的降糖减重药物不断涌现，且减重效果明显，打开了肥胖治疗的新局面。新型降糖减重药物包括胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受体激动剂、GLP-1/葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP）双激动剂、GLP-1/胰高糖素受体（glucagon receptor，GCGR）双激动剂、GLP-1/胰淀素（amylin）双激动剂、GLP-1/GIP/GCGR三激动剂、钠-葡萄糖共转运蛋白2（sodium-glucose cotransporter protein 2，SGLT2）抑制剂等。 （一）药物治疗的减重效果 1.GLP-1受体激动剂日制剂：利拉鲁肽是2023年7月国内获批可用于治疗肥胖和超重的GLP-1受体激动剂日制剂。来自我国的多中心RCT结果显示，采用1.2或1.8 mg/d的剂量干预超重或肥胖的2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者，2年后接近一半的患者减重幅度>5%，超过1/3的患者减重幅度>10%。一项双盲研究结果显示，非糖尿病的超重或肥胖患者采用3.0 mg/d剂量的利拉鲁肽花费更短时间（56周）即达到5%和10%的减重目标。与其他GLP-1受体激动剂对比的研究显示，使用利拉鲁肽1年后有超过41%的患者减重幅度>10%，有1/5的患者减重幅度>15%。 贝那鲁肽是国内首个治疗肥胖症的原研药，和利拉鲁肽同步获批可用于成年肥胖症患者的体重管理。不同于利拉鲁肽每日1次的用法，贝那鲁肽需每日随餐使用3次，尽可能接近天然GLP-1分泌的模式。研究发现，贝那鲁肽具有疗程短、起效快的优点，用药3个月即可减重9.1 kg，接近3/4的受试者减重幅度高达10%。 2.GLP-1受体激动剂周制剂：司美格鲁肽是目前美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于减重的GLP-1受体激动剂周制剂。STEP-2研究显示，1/4的患者用药1年余平均减重幅度>15%；STEP-8研究显示，减重幅度>20%的患者超过总人数的1/3。司美格鲁肽的减重效果存在剂量效应，RCT研究结果显示，随着司美格鲁肽的用量逐渐增加，减重效果更加显著（6%~13.8%）。度拉糖肽Ⅲ期临床研究显示，治疗半年可减重约1.5 kg，而继续使用至1年时减重幅度几乎没有变化。在与司美格鲁肽的头对头研究中，度拉糖肽组随访40周时减重2.3~3.0 kg，不到1/3的受试者减重幅度达到5%，远低于对照组（司美格鲁肽）。 3.GLP-1/GIP双通道激动剂：司美格鲁肽在一定程度上撼动了减重手术的减重和改善代谢的治疗地位，而GLP-1/GIP双通道激动剂则正式向减重代谢手术疗效发起挑战。替尔泊肽（Tirzepatide）是首个单分子双靶点上市药物，2022年在美国获批应用于T2DM患者的降糖治疗，2023年批准用于肥胖患者的长期体重管理。替尔泊肽展现出明显的减重效果，用药1年余有超过一半的受试者减重幅度>20%。与司美格鲁肽类似，替尔泊肽的减重效果也存在剂量效应。SURPASS-4研究显示，随着剂量增加（5、10、15 mg），减重幅度也随之升高（8.1%~13%）。 4.GLP-1/GCGR双激动剂：BI-456906是一款提取自胃泌酸调节素（Oxyntomodulin）的GLP-1/GCGR双激动剂，属于内源性双激动剂。该药半衰期长，每周1次皮下注射即可，不仅能抑制食欲和胃排空以减轻体重，还可以增加能量消耗。近几年国外关于GLP-1/GCGR双激动剂的临床研究主要用于糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic liver steatohepatitis，NASH）、肥胖症等。一项RCT研究结果显示，短期使用（16周）该药减重效果较好（最高12.7%），具有良好的安全性和患者耐受性。目前该药已完成国内肥胖症患者的Ⅱ期临床招募。 5.GLP-1/GIP/GCGR三激动剂：目前已有两款GLP-1/GIP/GCGR三激动剂正在研发中，分别是国外的LY3437943（Retatrutide）和国内的MWN101。Retatrutide每周使用1次，Ⅰ期临床试验结果显示，随访3个月后受试者体重降低最高达9 kg。一项随机双盲Ⅱ期临床试验纳入了275例T2DM合并超重肥胖的患者，使用时间为36周，结果显示，Retatrutide的减重效应存在剂量依赖性，随着用药量的增加，减重幅度逐渐增大（3.19%~16.94%）。Jastreboff等的一项Ⅱ期临床试验随访时间接近1年，超过3/4的受试者减重幅度>10%。正在推进的关于Retatrutide的Ⅲ期临床试验主要围绕肥胖症合并心血管疾病的患者开展研究，其长期安全性、心血管及其他系统的作用有待试验结果揭晓。2023年3月，MWN101正式成为国内首款GLP-1/GIP/GCGR三激动剂申报药物，目标适应证包括T2DM和肥胖症，也期待后续试验的结果。 6.SGLT2抑制剂：SGLT2抑制剂具有一定的减重作用，但作用有限。关于恩格列净、达格列净、卡格列净的EMPA-REG研究、DECLARE-TIMI研究、CANVAS研究等均发现受试者口服SGLT2抑制剂后体重降低。与其他新型降糖药物的头对头研究中，使用达格列净治疗7个月可减重2.2 kg。一项荟萃分析纳入了469个关于SGLT2抑制剂的研究，平均治疗半年体重下降1.92 kg。 7.其他口服制剂：PIONEER系列研究主要关注司美格鲁肽口服制剂（需每日使用），在与利拉鲁肽的头对头研究中，随访至1年时口服司美格鲁肽组减重4.4 kg，降糖效果两者无明显差异。因其化学结构仍属于肽类物质，故司美格鲁肽口服制剂容易受到食物及其他药物的影响，生物利用度仅1%。为解决此类问题，新药Orforglipron应运而生，作为口服的小分子GLP-1受体部分激动剂，也需要每日服用，但不受食物和其他药物影响，餐前餐后均可服用。已有的Ⅱ期临床研究结果显示，使用Orforglipron半年减重幅度高达10.1 kg。目前该药在国内正处于Ⅲ期临床申请阶段。而另一款司美格鲁肽片剂已于2024年1月在国内获批上市用于治疗成人T2DM。 （二）药物治疗的缺点 GLP-1受体激动剂最常见的不良反应是轻中度的胃肠道不适（恶心、呕吐、腹泻等），还会导致注射部位反应、肾损伤、急性肾衰竭，可能增加胰腺炎和胆管癌的风险。动物实验结果显示，此类药物可诱导甲状腺C细胞癌变，促进人体C细胞增生。因此，GLP-1受体激动剂禁用于有甲状腺髓样癌家族史或确诊多发性内分泌腺瘤2型的患者。Sodhi等统计了GLP-1受体激动剂类药物在减重治疗中的不良反应，相较于口服减重药物（安非他酮、那曲酮），使用GLP-1受体激动剂后胰腺炎发生风险增加9倍，肠梗阻发生风险增加4倍，胃轻瘫发生风险增加3倍；而在排除糖尿病患者后，使用GLP-1受体激动剂的胰腺炎发生风险增加接近6倍，肠梗阻发生风险增加2倍，胃轻瘫发生风险增加2倍，胆道相关疾病发生风险未显著增加，虽然HR值降低、CI减小，但是研究结果仍显示差异有统计学意义。STEP-2研究纳入了超重的T2DM患者，发现使用司美格鲁肽2.4和1.0 mg/周治疗者分别有63.5%和57.5%出现胃肠道不适，胆道相关疾病发生率分别为0.6%和2.4%，仅2.4 mg/周和安慰剂组分别有1例发生了急性胰腺炎。STEP-8研究主要关注非糖尿病的超重或肥胖患者，随机分组后分别应用司美格鲁肽2.4 mg/周、利拉鲁肽3.0 mg/d和安慰剂，其中药物组有84.1%和82.7%的受试者出现胃肠道不适，有1.6%和4.7%的受试者发生胆道相关疾病，仅利拉鲁肽组出现1例亚急性胰腺炎。关注不同剂量下司美格鲁肽减重效果区别的一项RCT纳入了非糖尿病的肥胖患者，结果显示，胃肠道不适（62%~82%）以及胆道相关疾病（2%~7%）的发生率均与司美格鲁肽的使用剂量有关。糖尿病患者应用GLP-1受体激动剂的风险与非糖尿病人群的风险有所不同，因此，选择减重药物治疗手段时需要谨慎考虑。 司美格鲁肽是相对成熟的GLP-1受体激动剂周制剂，临床上已经积累了较多的应用经验和研究数据。司美格鲁肽需要长期使用才能保持15%以上的减重幅度。STEP-4研究显示，应用司美格鲁肽20周后更换为安慰剂导致受试者的体重回升，而继续使用司美格鲁肽的受试者最终产生17.7%的平均减重幅度。STEP-1研究结束时，司美格鲁肽组平均减重17.3%，其拓展研究在停用药物和生活方式干预后继续追踪随访1年，结果复胖者接近2/3，最终平均净减重仅5.6%。STEP系列其他研究结果显示，应用司美格鲁肽的患者糖尿病视网膜病变发生率升高（2.7%~4%）。除了器质性疾病，司美格鲁肽还可能引起以睡眠障碍为主的心理精神疾病。 替尔泊肽的安全性同样备受关注。Ⅲ期临床研究数据显示，使用替尔泊肽后胰酶和脂肪酶水平显著升高，而停药后随访期间相关指标的水平逐渐下降至接近正常。SURMOUNT-1研究发现，使用替尔泊肽的患者胆囊炎发病率更高（低于0.6%），胆道相关疾病见于迅速减重的患者。与司美格鲁肽类似，使用替尔泊肽的受试者也会发生心理精神疾病，其中甚至有停药后抑郁自杀的报道（1例）。 三、新型降糖减重药物是否可以替代减重手术？ 近年来，新型降糖减重药物层出不穷，特别是以GLP-1受体激动剂为代表的药物在减重降糖方面展现出了明显的效果，因而受到医师和患者的高度关注。那么，是否新型降糖减重药物可以替代减重手术？GLP-1受体激动剂等新型降糖减重药物目前的临床研究主要是针对超重或中度肥胖症患者，而对于BMI≥35 kg/m2特别是极重度肥胖的患者，药物减重的程度有限。而手术治疗是唯一能够达到减重15%并长期维持的方法。研究表明，即使对于BMI≥50 kg/m2甚至70 kg/m2的肥胖症患者，减重手术也是安全的。因而，建议轻中度肥胖症患者，在生活方式干预基础上，可以首先考虑药物治疗。而对于中重度肥胖症的患者，在排除禁忌证的情况下，可以优先考虑减重手术，以帮助患者尽早获益。 四、小结 体重增加与糖尿病及并发症的发生密切相关，因而对于肥胖的管理尤为重要，预防肥胖导致糖尿病发生的最好方式是减重。综上所述，减重手术与新型降糖药物治疗各有优缺点，减重手术与药物治疗可以互取所长，临床医师应该根据患者的具体情况选择适合患者的安全有效的减重治疗方法。减重治疗目前最推荐的治疗方法是多学科治疗模式，因而生活和行为方式干预、药物和手术治疗都是目前减重降糖治疗中的有效手段，相辅相成，缺一不可。 本文编辑：张晓冬