口服GLP-1药

“GLP-1药”可能听起来还有点陌生，但说司美格鲁肽可能就有点眼熟了。司美格鲁肽就是代表性的GLP-1药，它刺激GLP-1受体，可以控制血糖，也可以控制饭量，于是可以减肥。而减肥不仅仅是个感官性状问题（杨贵妃横了我一眼），还跟诸多健康问题相关。所以这药很受关注。

司美格鲁肽虽好，但它是一种肽。肽就是蛋白质的小片段，而蛋白质都怕胃酸，所以不能口服，需要注射给药，这就不是太方便。若是能口服，肯定更多人会考虑使用。

Julio Rosenstock 是得州大学西南医学中心教授，他的团队研发的 aleniglipron，不是蛋白质也不是肽，是化学合成物质，不怕胃酸，所以可以口服，而且每天只服药一次。

GLP-1受体的建材是大型肽。肽本质是蛋白质，所以有独特的三维结构。如果有另一种蛋白质，三维结构跟它阴阳嵌合，就像手跟手套阴阳嵌合，就可以激活它。司美格鲁肽跟GLP-1受体就有这样的阴阳嵌合关系。

不过，蛋白质是自然进化的产物，没有严格设计，虽然这两种蛋白质需要嵌合才出现效果，但并不是嵌合的每一个突起和凹陷都必不可缺，真正发挥作用的，其实是GLP-1处于细胞膜内部的一段螺旋结构。

aleniglipron 是小分子，可以无视GLP-1受体的膜外部分，直接进入细胞内部，跟膜内螺旋部分的几个关键氨基酸结合，这就可以促使螺旋结构部分解旋，而这样的形态变化就可以启动一连串细胞内部信号，也就是说，GLP-1受体被激活了。

这说起来就几句话，但要做到这一点，需要借助冷冻电镜技术，了解分子水平的受体微观结构，还需要了解每个潜在结合位点的电化学属性，然后寻找能跟这些位点结合的小分子，不是一个分子，而是一组，而且能具备合适的电化学属性，能以恰当的角度跟位点结合。

因为这种精微的调控，aleniglipron 有个额外优点。通常来说，肽类激活剂GLP-1跟GLP-1受体结合，会同时募集两种细胞内蛋白。一种是G蛋白，这个是调整血糖（和食欲）需要的，另一种是 β-arrestin，这个对疗效没帮助，倒是会带来副作用。aleniglipron 结合的位点很准确，避免干扰多余的地方，所以它募集的 β-arrestin 比肽类激活剂少，也就是说，副作用比较少。

这款药在临床2b实验里看到的效果是36周减轻体重12%，对于口服给药，这是相当好的效果。副作用主要是轻到中度的胃肠道反应，没有肝损害。

图为36周实验组和对照组体重变化一览。上方黑线为对照组（服用安慰剂）。实验组分三个亚组，分别服用不同剂量：45/90/120毫克。剂量越大，体重下降越明显。（图片来自参考资料2）

团队下一步将进入临床3期实验。

参考资料：网页链接网页链接