【CMT&CHTV 文献精粹】

导语：本文深入分析了IFNγ信号通路在急性髓系白血病中的作用，揭示了其在疾病进展和药物反应中的关键角色，为未来的治疗策略提供了新的参考。

研究背景

近年来，急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）的治疗取得了显著进展，但患者的生存率依旧不尽人意。特别是，对于某些亚型的AML，例如单核细胞AML（monocytic AML）和具有del7/7q染色体异常的AML，其治疗抵抗性一直是临床治疗中的难题。2024年2月Nat Commun发表了一篇题为“Comprehensive Characterization of IFNγ Signaling in Acute Myeloid Leukemia Reveals Prognostic and Therapeutic Strategies”的文章，研究了AML中干扰素-γ（interferon-gamma，IFNγ）信号通路的复杂作用机制。

研究方法

本研究是一项综合运用大样本和单细胞方法的研究，旨在阐明AML中IFNγ信号通路的特征，并探索其与临床治疗结果之间的关联。研究纳入了672名新诊断的成年AML患者，分为不同的细胞遗传学组，包括二倍体单核细胞AML、二倍体非单核细胞AML及具有del7/7q异常的AML等。研究的主要终点是IFNγ信号评分与Venetoclax耐药性的相关性，次要终点包括IFNγ信号与整体生存率的联系。

研究结果

IFNγ信号与AML亚型的关联性

本研究通过对672名新诊断的AML患者进行综合分析，揭示了IFNγ信号在不同AML亚型中的异质性。特别是，单核细胞AML和del7/7q亚型的AML表现出独特的免疫微环境特征，这些特征包括T细胞和NK细胞产生的IFNγ、高IFNγ信号及免疫抑制特性（图1）。具体数值显示，IFNγ信号评分与免疫激活途径呈正相关（r=0.56，P＜2.2×10-16），且在具有二倍体核型的单核细胞AML患者中IFNγ信号评分最高。

图1 单细胞水平IFNγ信号评分的雷达图

IFNγ信号评分与药物耐药性

研究结果显示，IFNγ信号评分与Venetoclax耐药性之间具有强相关性。在原发性AML患者细胞中，IFNγ信号评分高的患者对Venetoclax表现出显著的耐药性，这一发现在独立队列中得到了验证。实验数据表明，IFNγ处理的AML细胞在Venetoclax存在下显示出更高的存活率，与未经IFNγ处理的细胞相比，其半数抑制浓度值显著升高。

精简IFNγ评分系统对预后的预测价值

研究者进一步开发了一个包含47个基因的精简IFNγ评分系统，该系统在预测AML患者的整体生存率方面显示出强大的预测价值。高IFNγ评分与较短的生存时间相关（P=0.013），且在多变量Cox模型中，IFNγ评分是所有考虑因素中HR最高的预测因子（HR=4.72，95%CI：2.19～10.16，P=7.3×10-5）。

IFITM3作为IFNγ信号的依赖性标记

研究还发现IFITM3是IFNγ信号的一个直接靶点，并且在AML细胞中具有潜在的依赖性。IFITM3的表达与IFNγ信号评分显著正相关，且高IFITM3表达与AML患者较差的生存率独立相关。此外，研究结果表明，IFITM3的缺失导致所有测试的AML细胞系的适应性下降。

总结

本研究综合运用了大样本和单细胞分析技术，提供了AML中IFNγ信号通路的全面视图。研究不仅揭示了IFNγ在AML发病机制中的复杂作用，还发现了其与治疗抵抗性之间的直接联系。这些发现对于开发针对特定AML亚型的新疗法具有重要意义，尤其是对于那些对现有治疗策略不敏感的患者群体。

参考文献

WANG B, REVILLE P K, YASSOUF M Y, et al. Comprehensive characterization of IFNγ signaling in acute myeloid leukemia reveals prognostic and therapeutic strategies[J]. Nat Commun, 2024, 15(1): 1821. DOI: 10.1038/s41467-024-45916-6.

编辑：耳东

二审：薄荷

三审：清扬

排版：半夏