【CMT&CHTV 文献精粹】

导语：本文深入探讨了心脏疾病中的免疫细胞角色，并提出了一种创新的治疗策略，为未来的临床应用和个性化医疗提供了新的方向。

心律失常性心肌病（ACM）是一种遗传性心脏疾病，其临床特征包括心脏结构重塑和可能引发猝死的室性心律失常。尽管我们对ACM的遗传背景和病理机制已有较为深入的认识，但免疫介导的心肌损伤仍然是治疗中的一大难题。在ACM的发展过程中，免疫和炎症反应对心肌细胞的损伤、修复以及心脏重塑具有显著影响。然而，目前针对免疫介导损伤的治疗策略相对匮乏，这为开发更有效的ACM治疗手段提出了新的挑战。

2024年5月，《The Journal of Clinical Investigation》杂志发表了一篇题为《Targeting arrhythmogenic macrophages: lessons learned from arrhythmogenic cardiomyopathy》的研究，深入探讨了ACM中巨噬细胞的作用，以及通过靶向巨噬细胞来治疗ACM的可行性。研究揭示了巨噬细胞在ACM发病机制中的关键作用，以及通过靶向巨噬细胞以改变炎症反应和免疫反应的可能性，为临床提供了新的治疗策略。

研究方法

本研究是一项基于动物实验的基础研究，旨在通过动物模型来探究免疫介导损伤在ACM发病机制中的作用，并评估靶向治疗策略的有效性。研究中使用了携带Desmoglein 2基因突变（Dsg2mut/mut）的小鼠模型，模拟ACM的临床特征。研究分为对照组和实验组，实验组通过抑制核因子κB（NF-κB）信号通路和/或减少表达C-C基序趋化因子受体2（CCR2）的单核细胞衍生巨噬细胞的浸润，来评估对ACM表型特征的影响。

研究结果

NF-κB信号通路的抑制减轻ACM表型特征

本研究中，通过使用NF-κB信号通路抑制剂Bay 11-7082，研究人员观察到Dsg2mut/mut小鼠心脏重塑和室性心律失常的显著减轻。具体而言，抑制NF-κB信号通路后，心脏纤维脂肪替代现象得到缓解，心脏收缩功能得到改善，室性早搏（PVC）和室性心动过速（VT）的发生率降低。这些结果表明，NF-κB信号通路在ACM的发病机制中起着关键作用。

CCR2+巨噬细胞浸润与ACM病理过程的关联

研究进一步揭示了CCR2+巨噬细胞在ACM心脏中的浸润情况。在Dsg2mut/mut小鼠模型中，从四周龄开始，心脏中CCR2+巨噬细胞的浸润水平持续升高，直至研究终点（16周龄）。通过基因敲除技术，研究人员发现缺乏Ccr2基因的Dsg2mut/mut小鼠心脏中纤维化重塑现象得到显著抑制，PVC负担减轻。这一发现强调了CCR2+巨噬细胞在ACM心脏重塑过程中的重要作用。

图：巨噬细胞在ACM中的致心律失常机制中发挥作用

炎症细胞因子对心脏电生理特性的影响

研究还探讨了炎症细胞因子如何通过影响心脏成纤维细胞向肌成纤维细胞的转变，进而影响心脏电生理特性。这一过程中，炎症细胞因子导致心脏传导速度减慢和异质性增加，为心律失常的发生提供了基础。此外，炎症细胞因子还通过降低复极化钾电流，延长心肌细胞动作电位持续时间，进一步促进心律失常的发生。

基因治疗与免疫治疗的协同效应

在已建立ACM表型的Dsg2mut/mut小鼠中，使用NF-κB抑制剂治疗后，观察到显著的治疗效果，并且在CCR2基因敲除的小鼠中，治疗效果更为显著。这表明，基因治疗和免疫治疗可能具有协同效应，为ACM的综合治疗提供了新的策略。

总结

本文深入探讨了免疫细胞在ACM发病机制中的具体作用，并提出了通过靶向CCR2+巨噬细胞来治疗ACM的新策略。这一发现不仅为理解ACM的免疫病理学提供了新的视角，也为开发新的治疗手段提供了可能。此外，研究还强调了未来研究需要关注免疫细胞与心肌细胞之间的相互作用，以及如何通过免疫调节来改善心脏电生理特性。随着基因治疗和免疫细胞靶向治疗的不断发展，本文的研究结果有望为ACM患者带来更为有效和个性化的治疗方案。

参考文献：Mesquita T, Cingolani E. Targeting arrhythmogenic macrophages: lessons learned from arrhythmogenic cardiomyopathy[J]. J Clin Invest. 2024, 134(10):e180482. doi: 10.1172/JCI180482.

编辑：连翘

二审：清扬

三审：碧泉

排版：半夏